[發(fā)明專利]具有所需生物利用度的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980109291.5
• 申請(qǐng)日: 2009-03-13
• 公開（公告）號(hào): CN101977588A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·P·卡布拉;N·卡雷拉斯;M·庫(kù)奇;F·J·加蘭;穆利德維卡;E·G·普伊格;N·吉梅尼茲;C·馬爾蒂尼茲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 愛爾康研究有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/535;A61K31/5575;A61K31/542
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求于2008年3月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/037,117和2008年11月6日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/111,920的優(yōu)先權(quán)。

發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含可以促進(jìn)組合物中治療劑的生物利用度的一定濃度的表面活性劑的藥物組合物。更特別的是，本發(fā)明涉及局部藥物組合物(例如多劑量眼用組合物)，其具有促進(jìn)治療劑(例如前列腺素，例如曲伏前列素)的生物利用度的相對(duì)低濃度的表面活性劑。

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及藥物組合物，其被配制成組合物中的治療劑顯示出增強(qiáng)的生物利用度。該組合物還可以顯示出其它另外的或者可選擇的所需特性。例如，組合物還可以是滅菌的，可以顯示出所需的抗菌或防腐功效，可以顯示出所需程度的穩(wěn)定性，或它們的組合等。

很多藥物組合物中的治療劑(例如眼用藥物)經(jīng)常需要在組合物中是穩(wěn)定的。典型的是，不希望在將藥物應(yīng)用于個(gè)體或其它之前治療劑或整個(gè)組合物分解或者具有顯著程度的化學(xué)或物理改變。為了保持穩(wěn)定，典型地將藥物組合物與可以增強(qiáng)穩(wěn)定性的成分或可以將其它實(shí)體(例如化學(xué)品、環(huán)境條件等)的不穩(wěn)定作用最小化的成分一起配制。

表面活性劑是在穩(wěn)定藥物組合物和/或其治療劑(特別是包含相對(duì)親脂和/或相對(duì)不溶組分的水性眼用溶液劑)中顯示出顯著功效的一類優(yōu)選的成分。另外，通常相信可以通過在藥物組合物中應(yīng)用更高濃度的表面活性劑達(dá)到試劑或組合物的穩(wěn)定性。

除了試劑或組合物的穩(wěn)定性外，典型地也需要藥物組合物中的治療劑顯示出相對(duì)高程度的生物利用度。當(dāng)應(yīng)用的方法或方式或者特別的藥物組合物的給藥僅提供了有限的時(shí)間用于組合物中的治療劑的吸收或另外被生物靶標(biāo)例如個(gè)體的眼、耳、喉或鼻吸收時(shí)，生物利用度通常變得特別重要。例如，局部應(yīng)用的藥用藥物組合物可能僅存在于個(gè)體的眼中或表面有限的時(shí)間(例如，在眼淚將組合物轉(zhuǎn)移到別處之前)。因此，經(jīng)常需要限制藥物組合物中任何成分的濃度，所述的成分能夠抑制組合物中的治療劑的生物利用度。

最近發(fā)現(xiàn)當(dāng)以某更高濃度應(yīng)用表面活性劑時(shí)，其可能作為能夠限制治療劑(特別是眼用治療劑)的生物利用度的成分。因此，在藥物組合物并且特別是眼用組合物中加入表面活性劑可以限制組合物中的治療劑的生物利用度和功效。然而，如上文所述，藥物組合物中也可以非常需要表面活性劑，因?yàn)樗鼈兛梢燥@著增強(qiáng)藥物組合物或治療劑的穩(wěn)定性。

因此，需要提供具有更低濃度的表面活性劑和/或更高的治療劑的生物利用度的藥物組合物。另外，雖然不需要特別指出，該組合物也需要顯示出所需水平的穩(wěn)定性。

發(fā)明概述

因此，本發(fā)明涉及藥物組合物、特別是眼用組合物，其將治療劑與相對(duì)低濃度的表面活性劑組合。典型的是，該組合物將顯示出治療劑的更高的生物利用度，特別是當(dāng)用于局部應(yīng)用時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了有效低量的表面活性劑，以便當(dāng)將本發(fā)明的藥物組合物用于生物學(xué)靶標(biāo)時(shí)，所確定的濃度/時(shí)間曲線下面積相對(duì)于當(dāng)將對(duì)照組合物用于生物學(xué)靶標(biāo)時(shí)所確定的類似的濃度/時(shí)間曲線下面積為至少130％、更典型地為至少200％并且甚至可能為至少250％。對(duì)于該實(shí)施方案，對(duì)照組合物相對(duì)于藥物組合物而言，將典型地具有至少兩倍量的表面活性劑。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明特別適用于眼用組合物并且更特別適用于多劑量的眼用溶液劑，其是水性的，但是也可能是其它。對(duì)于該組合物，治療劑和表面活性劑的一個(gè)示例性組合是前列腺素(例如曲伏前列素)和乙氧基化和/或氫化植物油(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)的組合。在該組合中，表面活性劑的量典型地低于組合物的約0.4w/v％并且治療劑的量典型地低于組合物的約0.01w/v％。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，示例性眼用組合物中相對(duì)于表面活性劑濃度的游離治療劑的示例性圖。

圖2是在生物學(xué)靶標(biāo)處的前列腺素治療劑的濃度相對(duì)于時(shí)間的示例性圖。

圖3是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在生物學(xué)靶標(biāo)處的前列腺素治療劑的濃度相對(duì)于時(shí)間的示例性圖。

圖4是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在生物學(xué)靶標(biāo)處的前列腺素治療劑的濃度相對(duì)于時(shí)間的示例性圖。

圖5是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在生物學(xué)靶標(biāo)處的治療劑(即碳酸酐酶抑制劑)的濃度相對(duì)于時(shí)間的示例性圖。

圖6是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在生物學(xué)靶標(biāo)處的治療劑(即碳酸酐酶抑制劑)的濃度相對(duì)于時(shí)間的示例性圖。

發(fā)明詳述