[發明專利]線性和環狀胍衍生物及其制備和使用方法

有效

• 申請號: 200980108874.6
• 申請日: 2009-03-12
• 公開（公告）號: CN101977901A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: M·伯塔;F·拉菲;P·維斯卡
• 申請（專利權）人: 錫耶納大學
• 主分類號: C07D255/02
• 分類號: C07D255/02;C07D259/00;A61K31/395;A61P31/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 郭輝;周承澤

技術領域

本發明涉及線性和環狀胍衍生物，其制備和使用方法，以及可以用作殺真菌劑的藥學組合物，特別是用來抵抗假絲酵母類的藥學組合物。

背景技術

條件性病原微生物人類病原體白色假絲酵母和其它非白色類在臨床中獲得了廣泛的關注，它們被看作免疫力降低的病人的傳染物，是發病和死亡的重要成因。人們推薦的療法依賴于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈。實際上，文獻中出現的許多新的可能的抗真菌劑也都包括吡咯芯。

假絲酵母的致病物質不僅僅具有嚴重的傳染性，而且能夠產生對很多種抗真菌劑的耐藥性。實際上，普遍地長期使用吡咯導致快速形成對多種藥物的耐藥性，這是抗真菌治療的一個主要障礙。由于耐藥性會快速出現，許多現有的藥物對新的或重新出現的真菌變得無效。由于這些問題，使得人們需要開發新的有效的抗真菌藥。因此，近年來，人們報道了具有新的結構類型的抗真菌藥，其中證明胍衍生物具有非常有趣的抑制活性。例如，雙胍鹽(在農業中用作殺真菌劑的胍和聚胺的混合物)被歸為中等毒性的抗真菌藥，而通過體內動物研究獲得的結果證明雙胍鹽和相關的化合物很有可能能夠作為抗真菌藥。作者最近報道了雙胍鹽的組分能夠對白色假絲酵母和非白色假絲酵母類發揮作用。

發明內容

本發明涉及不同聚胺的新穎的環狀胍化(guanilated)衍生物。基于用雙胍鹽的組分獲得的結果，我們已經合成了不同聚胺的新的環狀胍衍生物，使用這些衍生物對假絲酵母的8種臨床分離物和3種參比種(白色假絲酵母(C.albicans)ATCC?60193，克魯氏假絲酵母(C.krusei)ATCC?14243，近平滑假絲酵母(C.parapsilosis)ATCC?34136)進行了生物學評價。本發明的新的化合物對象具有極佳的抗真菌活性，而且具有以下性質：

1.對不同的假絲酵母種具有極高的活性；

2.具有低毒性；

3.對假絲酵母的耐藥性菌株也具有活性。

在權利要求1-18中揭示了本發明的化合物。這些揭示的內容構成說明書的一部分。

本發明的另一個目的是權利要求1-18所述的任意化合物作為藥物的應用。

本發明的另一個目的涉及權利要求1-18中任一項所述的化合物作為抗感染藥的應用，優選作為抗真菌藥，更優選作為抗假絲酵母種的抗真菌藥，更優選作為下組的假絲酵母種的抗真菌藥：白色假絲酵母，克魯氏假絲酵母，近平滑假絲酵母。

本發明的另一個目的涉及一種藥學組合物，該藥學組合物包含權利要求1-18中任一項所述的任意化合物，或其任意混合物，以及合適的賦形劑和稀釋劑。本領域的普通技術人員應當能夠根據給藥方式(局部給藥，口服給藥，腸胃外給藥等)選擇合適的賦形劑和稀釋劑。在一個優選的實施方式中，所述組合物還包含至少一種其它的具有抗真菌活性的化合物。

本發明的另一個目的涉及一種用來制備如權利要求1-18中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：

a)在合適的溶劑中，使得合適的胺R₁-NH₂與合適的S-甲基異硫脲反應，制得化合物2

式中：

n₁和n₂是4或6，n₂可以是n₁，或者n₂可以與n₁不同；

R₁＝H，炔丙基，環丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ，γ-二甲基烯丙基，甲基或乙基；

R₂＝H，炔丙基，環丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ，γ-二甲基烯丙基，甲基或乙基；

b)對步驟a)制得的化合物2進行萃取和/或純化；

c)在適于制得化合物3或者以下結構式5-10所示的化合物的條件下，使得化合物2與合適的N，N’-二(叔丁氧基羰基)-N-(烷基)-S-甲基異硫脲反應：

式中：

R₂＝H，炔丙基，環丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ，γ-二甲基烯丙基，甲基或乙基；

R₃＝H，甲基，乙基或芐基；

R₄-R₂₃＝H，甲基或乙基；R₄-R₂₃可以是相同的或者不同的；

d)對步驟c)的化合物3，5-10進行純化；

e)在適于制得權利要求1-18所述的化合物的條件下使得化合物3，5-10反應；