[發明專利]用于治療中樞神經系統功能障礙的氮雜吲哚化合物

無效

• 申請號: 200980108481.5
• 申請日: 2009-02-14
• 公開（公告）號: CN101970436A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: T·海因里希;M·卡特澤
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4353;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 殷駿

技術領域

本申請是用于治療中樞神經系統功能障礙的藥物化合物領域。

背景技術

已知并使用阻斷5-羥色胺和5-HT_1A受體并抑制5-羥色胺再攝取的化合物用于治療疾病病癥如抑郁、焦慮和癲癇已數十年了。除了它們的5-羥色胺激動和拮抗活性之外，還發現這些分子阻斷5-羥色胺配體與海馬受體結合(Cossery等人，Bur.J.Pharmacol.1987，140：143)，并改變DOPA在紋狀體中的蓄積和5-HT在中縫核(nuclei?raphe)中的蓄積(Seyfried等人，Eur.J.Pharmacol.1989，160：31-41)。施用這樣的化合物導致插管的、清醒的、高血壓大鼠的血壓下降(品系：SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法：參看Weeks?and?Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.1960，104：646-648)。因此，同樣的化合物可用作鎮痛藥和降壓藥。而且，這些化合物還可用于預防和控制腦梗塞如中風和腦缺血的后遺癥。

由于根據世界衛生組織(WHO統計，2007)，在全世界范圍內焦慮和抑郁影響到將近3億5千萬人，因此它們是所有與5-HT功能障礙相關的治療適應癥中最重要的。歷史上，增加5-羥色胺神經遞質的第一代藥物是非選擇性的并且顯示出不期望的副作用。二十世紀八十年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)證明比它們的早期同類藥物具有更少的副作用，但是仍刺激使期望的藥物起效減慢的5-羥色胺能(serotonergic)位點。例如，Merrell?Dow?Pharmaceuticals，Inc.(WO?89/07596；U.S.4,612,312)使用苯并噁嗪和鄰苯二甲酰亞胺衍生化合物治療CNS功能障礙如抑郁、精神分裂癥、抗焦慮和抗高血壓功能障礙，Malleron等人(Malleron等人J.Med.Chem.，1983，36：1194-1202)教導任選取代的吲哚吡啶基衍生化合物用于此種目的。然而，這些SSRI在不到三分之二的接受它們的患者中有效。據信藥物起效的延遲歸因于激活5-HT_1A自身受體的5-羥色胺能細胞體中的或附近的5-羥色胺的濃度增加，其進而導致細胞放電活性下降和主要的前腦區域中的5-羥色胺釋放減少。這是天然存在的負反饋機制，其限制了準備釋放的位于突觸內的5-羥色胺的量。隨著時間，5-HT_1A自身受體變得脫敏，只有那時SSRI才有可能充分表達抗抑郁藥物活性(Perez等人，Lancet?1997，349：1594-97)。

LePaul等人提出5-HT_1A自身受體抑制5-HT神經元的放電，從而減弱期望的療效(LePaul等人，Arch.Pharmacol.1995，352：141)。相同作者的后續的研究說明幾周后，施用5-羥色胺再攝取抑制劑導致5-HT_1A自身受體的脫敏，其從而容許充分的抗抑郁作用。因此，克服5-HT_1A自身受體拮抗劑的負反饋作用有增強和加快臨床抗抑郁作用的前景。

與SSRI相比，5-HT_1A自身受體激動劑或部分激動劑直接作用于突觸后的5-羥色胺受體，以增加SSRI潛伏作用期中的5-羥色胺神經傳遞。Feiger和Wilcox證明丁螺環酮和吉吡隆是臨床上有效的5-HT_1A部分激動劑(Feiger，A.，Psychopharmacol.Bull.1996，32：659-65)。標準SSRI治療中加入丁螺環酮在先前對抑郁的標準治療無反應的患者中引起顯著的改善(Dimitriou，E.J.Clin.Psychopharmacol.1998，18：465-9)。