[發(fā)明專利]具有穩(wěn)定化膜的透皮治療系統(tǒng)

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980108475.X
• 申請日: 2009-02-28
• 公開（公告）號(hào): CN101969937A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·霍斯特曼;M·薩梅蒂;P·摩爾
• 申請（專利權(quán)）人: LTS勒曼治療系統(tǒng)股份公司
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K9/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 殷駿

本發(fā)明涉及透皮治療系統(tǒng)及其制備。透皮治療系統(tǒng)(TTS)是藥物劑型，其可施用于哺乳動(dòng)物的皮膚上，目的在于，使得藥物經(jīng)過透皮吸收后達(dá)到全身利用。透皮治療系統(tǒng)可以通過確保活性物質(zhì)較長時(shí)間地持續(xù)釋放到血液腔體中，提高藥物施用的治療價(jià)值。這種活性物質(zhì)持續(xù)釋放的優(yōu)點(diǎn)首先在于延長了施用間隔期，其導(dǎo)致改善的“患者依從性”，和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面改善的血藥濃度-時(shí)間曲線，這確保了在較少的副作用的情況下較長的有效時(shí)間。利用透皮治療系統(tǒng)的透皮施用途徑帶來的其它優(yōu)點(diǎn)是，較低的用藥劑量，改善的胃腸道耐受性和通過避免所謂的“首過效應(yīng)”而提高生物利用度。

基于這些優(yōu)點(diǎn)，多年來透皮治療系統(tǒng)在各種疾病的治療中日益受到歡迎。例如用于活性物質(zhì)雌二醇、尼古丁、醋酸炔諾酮、芬太尼、妥洛特羅、炔雌醇、丁丙諾啡和硝酸甘油的這種透皮系統(tǒng)被引入治療中。通常透皮治療系統(tǒng)的構(gòu)造是薄的并且是層狀的，從而借助直接面向皮膚的層對(duì)皮膚提供至少臨時(shí)的粘附性結(jié)合，并經(jīng)此釋放活性物質(zhì)。通常TTS由藥物不通透的負(fù)載層(T)，即所謂的“背襯層(Backing?Layer)”，含有活性物質(zhì)的層(R)，例如活性物質(zhì)層或基質(zhì)層，以及用于固定在皮膚上的粘附層(K)組成。

該粘附層(K)可以與含藥物或含活性物質(zhì)的層(例如活性物質(zhì)層或基質(zhì)層)一致。TTS還包含至少一個(gè)在施用前要除掉的、藥物不通透的保護(hù)層，即所謂的“隔離襯(Release?Liner)”。為了改善活性物質(zhì)釋放也可預(yù)先考慮一個(gè)膜層(M)，以調(diào)節(jié)對(duì)皮膚的釋放。

為了改善各活性物質(zhì)從TTS透過皮膚的滲透作用，除了使用不同的固體聚合物(例如聚丙烯酸酯、有機(jī)硅、聚異丁烯)，樹脂和其它制藥助劑，還使用各種在室溫下呈液態(tài)的系統(tǒng)組分，它們部分允許調(diào)節(jié)附著力和用于改善透皮治療系統(tǒng)內(nèi)部的擴(kuò)散作用又或有助于改善活性物質(zhì)透過皮膚的滲透作用。

不僅所添加的活性物質(zhì)而且所使用的、通常液態(tài)的助劑可能在制備TTS時(shí)在工藝條件下表現(xiàn)出干擾性例如液體和/或熱不穩(wěn)定性。這可能導(dǎo)致，在透皮系統(tǒng)的制備過程中發(fā)生明顯的損耗，所述制備過程通常由原料于適宜的有機(jī)溶劑中的混合，隨即在基底膜上以較薄的層涂覆和隨后通常持續(xù)的高溫干燥組成。

所述損耗，特別是昂貴的活性物質(zhì)，尤其在TTS的最后制備階段，在干燥時(shí)可能導(dǎo)致所制備的TTS的劑量誤差和/或性能損失。這些技術(shù)問題可能使得有序的制備和適當(dāng)?shù)闹委煈?yīng)用，特別是用于人類，成為不可能或者受到限制。

透皮治療系統(tǒng)多年來以不同的構(gòu)造(例如具有或不具有膜的貯庫)用于不同的活性物質(zhì)和治療。許多透皮系統(tǒng)出于改善活性物質(zhì)的遞送控制的原因，以因在空間上通過適宜的劃分為特征，例如分成活性物質(zhì)層(R)、膜層(M)和粘附層(K)。還已知透皮系統(tǒng)出于活性物質(zhì)的穩(wěn)定性的原因首先以鹽的形式包含活性物質(zhì)，并且只有在與例如堿性物質(zhì)反應(yīng)后才將其提供利用。

但是這些系統(tǒng)伴隨著技術(shù)缺陷，其釋放通常不受控制和/或需要技術(shù)上難以實(shí)施的液體堿性試劑的添加。

在堿性活性物質(zhì)方面的現(xiàn)有技術(shù)的透皮治療系統(tǒng)還具有一系列其它缺點(diǎn)。例如包含溶解的堿性活性物質(zhì)的膜/貯庫-系統(tǒng)通常具有缺點(diǎn)：基于擴(kuò)散作用，起始含有的溶解的活性物質(zhì)通過與膜的連接使粘附層(K)富集高濃度的活性物質(zhì)。粘附層(K)內(nèi)的高濃度在數(shù)小時(shí)的貼附后才能減少到基于膜滲透的滲透率的理論分配所得出的程度。

不期望的、開始時(shí)的活性物質(zhì)通過皮膚的高吸收一方面可導(dǎo)致增多的皮膚反應(yīng)。此外，可預(yù)料在開始貼附TTS時(shí)出現(xiàn)的較高的活性物質(zhì)血液水平峰值的情況下有相應(yīng)的副作用。這種已知系統(tǒng)的另一缺點(diǎn)是在膜制備中堿性活性物質(zhì)通常不良的穩(wěn)定性。許多氧化-，酯裂解-及水解反應(yīng)可能會(huì)在長期儲(chǔ)存中改變活性物質(zhì)。與此相反，大多數(shù)堿性活性物質(zhì)鹽形式非常穩(wěn)定。

本發(fā)明的任務(wù)是提供一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其適用于穩(wěn)定性敏感的、揮發(fā)性的和/或皮膚刺激性的活性物質(zhì)(W)，其中這種活性物質(zhì)(W)被轉(zhuǎn)入允許由膜控制活性物質(zhì)的遞送的形式。此外該TTS的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性應(yīng)具有至少兩年而無顯著的活性物質(zhì)降解產(chǎn)物的形成。該TTS還應(yīng)在人類和動(dòng)物的皮膚上具有良好的或者至少滿意的耐受性。

這些技術(shù)任務(wù)通過包含或優(yōu)選基本上由下述層組成的透皮治療系統(tǒng)(TTS)來解決：

a)負(fù)載層(T)，

b)活性物質(zhì)層(R)，

c)膜層(M)，以及任選地包含

d)粘附層(K)，