[發明專利]制備2-烷氧基亞甲基-4,4-二氟-3-氧丁酸烷基酯的方法

有效

• 申請號: 200980106768.4
• 申請日: 2009-02-27
• 公開（公告）號: CN101959840A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: V·邁瓦爾德;S·P·斯密特;B·沃爾夫;C·科拉迪恩;T·齊克;M·拉克;M·凱爾
• 申請（專利權）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C69/72
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 林柏楠;劉金輝

本發明涉及一種從式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的粗反應混合物制備式(VI)的2-烷氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸烷基酯的方法：

R是甲基或乙基，

關于制備其中R是乙基的I，Y.Desirant，Bulletin?de?la?SocietéChim.Belg.39(1930)公開了乙醇鈉在干乙醚中的懸浮液首先與二氟乙酸乙酯反應，然后與乙酸乙酯反應，并且從用10％硫酸水溶液形成的烯醇鹽釋放出4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。對于此方法，在最好的情況下，報告了65％的產率。

但是，此方法不是非常適用于工業規模制備2-烷氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸烷基酯(VI)，這是因為對于制備4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(I)的產率是不滿意的(因為一些產物在蒸餾提純期間損失)，并且5天的長反應時間是令人不能接受的。此外，對用做溶劑的醚的處理將是不利的，因為其非常低的沸點將使得用于防止蒸發損失的復雜措施成為必要。此外，此溶劑傾向于形成過氧化物，因此必須采取特殊的安全措施。

在文獻中描述的制備4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的其它方法的缺點是使用的堿是昂貴的，和/或難以在工業上應用，例如氫化鈉或二異丙基氨基化鋰(參見McBee等，J.Am.Chem.Soc.，75，3152-3153(1952)和S.Jagodzinska等，Tetrahedron?63，2042-2046(2007))，或此反應在要處理的額外溶劑中進行(WO?2007/115766，實施例H1)。

WO?2005/123690(第21頁第2段)公開了制備2-乙氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的方法。但是，前體化合物4，4-二氟乙酰乙酸乙酯是根據另一種方法獲得的，并且在進一步轉化之前通過蒸餾提純。但是，這些高溫不利地影響2-乙氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的產率。

因此，本發明的目的是提供一種工業上簡單的制備2-烷氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸烷基酯(VI)的方法。

因此，發現2-烷氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸烷基酯(VI)能以高產率通過以下步驟獲得：

a)先加入以下組分(II)、(III)和(IV)中的兩種：

乙酸烷基酯(II)

ROM????醇鹽(III)，

其中M是鋰、鈉或鉀離子，和

二氟乙酸烷基酯(IV)

并使此混合物與第三組分在沒有額外溶劑的情況下反應形成式(V)的烯醇鹽：

b)用酸從式(V)的烯醇鹽釋放出相應的式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯：

c)從所形成的鹽除去陽離子M和作為固體的酸陰離子，并且

d)在不從粗反應混合物分離的情況下，將(I)轉化成式(VI)的2-烷氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸烷基酯。

起始化合物(II)、(III)和(IV)是可商購的，或可以按照公知的方法制備。

優選，先加入乙酸烷基酯(II)和二氟乙酸烷基酯(IV)，并計量加入醇鹽(III)。

乙酸烷基酯(II)的量使得與醇鹽(III)和二氟乙酸烷基酯(IV)的反應混合物得到可攪拌的懸浮液，或成為均勻的。有利的是，乙酸烷基酯(II)與醇鹽(III)之間的摩爾比是0.8∶1至10∶1，尤其是2∶1至4∶1，最優選2.3∶1至3∶1。

二氟乙酸烷基酯(IV)與乙酸烷基酯(II)之間的摩爾比優選是1∶0.8至1∶20，尤其是1.2-1.3。

(II)、(III)和(IV)的計量添加通常進行0.1-20小時，尤其是0.5-5小時，更優選0.5-3小時。

用于反應步驟a)的反應溫度一般是-20℃至反應混合物的沸點，尤其是0-70℃。

此反應可以在標準壓力或在略微升高或降低的壓力下進行。一般，采用標準壓力。

4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(I)是在酸的存在下從烯醇鹽(V)釋放出來的，所述酸是例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、甲磺酸或對甲苯磺酸，優選氯化氫，尤其是氣態氯化氫。

根據本發明，從烯醇鹽(V)釋放出4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(I)的操作是用無水酸或僅僅具有少量水含量的酸進行的。少量水含量理解為0.5-5g水/摩爾所用的二氟乙酸烷基酯(IV)。