[發明專利]角膜上皮屏障功能增強劑

無效

• 申請號: 200980106403.1
• 申請日: 2009-02-25
• 公開（公告）號: CN101959531A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 平井慎一郎;吉田篤史
• 申請（專利權）人: 參天制藥株式會社
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/421;A61K31/427;A61K31/4439;A61K31/517;A61P27/02;A61P31/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 龐立志;郭文潔

技術領域

本發明涉及以PPARγ激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能增強劑(膜上皮バリア機能亢進剤)。

背景技術

已知角膜是直徑約1cm，厚度約1mm的透明無血管的組織，由角膜上皮和角膜基質構成，對于視功能有著重大的影響。

作為角膜上皮的重要功能，可舉出在角膜的外界與角膜基質之間形成屏障。據報道，該角膜上皮的屏障功能是對存在于淚液中的物質或者細菌、真菌等病原體從角膜上皮向角膜基質的滲透進行控制的功能，糖尿病患者中，角膜上皮的屏障功能會降低，另外，隨著年齡的增長，角膜上皮的屏障功能也會降低(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3)。認為該屏障功能降低時，則由于存在于眼表面的各種物質向角膜內無秩序地滲透，角膜的感覺神經受到刺激而成為眼不定陳訴癥的原因。

另外，據報道，如果進行PPK(photorefractive?keratectomy)、LASIR(laser?in?situ?keratomileusis)等屈光矯正手術或白內障手術，則術后角膜上皮的屏障功能降低，各種病原體進入眼內成為感染癥的原因(非專利文獻4、非專利文獻5)。進一步地，已知角膜上皮的屏障功能崩潰時，角膜上皮和淚液的相互作用中出現紊亂，因而實際視力(実用視力)降低。

另一方面，已知PPARγ分布于白色脂肪組織等能量蓄積臟器，并作用于脂肪細胞的分化或增殖。作為PPARγ激動劑，作為具有噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(來格列酮)、5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5-[對-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(羅格列酮)等，另外，作為非噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)-丙烯基]-O-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)等。

據報道，PPARγ激動劑改善胰島素抵抗性的糖尿病，且作為治療糖尿病、高血糖癥等胰島素抵抗性導致的疾病、骨關節炎、風濕性關節炎等炎癥疾病的治療藥有效(專利文獻1)。另外，最近據報道，作為干眼病、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎等角結膜障礙的治療劑也有效(專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4)。

然而，還沒有對上述化合物的角膜上皮屏障功能增強作用進行研究的報告。對發揮PPARγ激動劑功能的化合物的對于角膜上皮的屏障功能的藥理作用的研究成為非常有意義的課題。

專利文獻1：日本特許第2976885號公報

專利文獻2：日本特開2005-145961號公報

專利文獻3：日本特開2005-162735號公報

專利文獻4：日本特開2005-350451號公報

非專利文獻1：The?Cornea.Scientific?Foundations?and?ClinicalPractice.Third?Edition.(1994)25-46

非專利文獻2：Cornea?1993；12(6)：493-499

非專利文獻3：Cornea?2004；23(1)：35-37

非專利文獻4：Journal?of?Refractive?Surgery?1999；15(2suppl)：S221-S224

非專利文獻5：International?Ophthalmology?1995-1996；19(4)：225-233

發明內容

本發明人為了研究PPARγ激動劑與角膜上皮的屏障功能的關系，使用發揮PPARγ激動劑功能的化合物實施了角膜上皮的屏障功能增強實驗，結果發現這些化合物顯著地增強角膜上皮的屏障功能，從而實現了本發明。

即，本發明為

(1)含有PPARγ激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能增強劑、

(2)含有PPARγ激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染癥的預防劑或治療劑、

(3)含有PPARγ激動劑作為有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陳訴癥的改善劑，以及

(4)含有PPARγ激動劑作為有效成分的用于實際視力恢復的藥劑。