[發明專利]四氫呋喃并吡啶酮

無效

• 申請號: 200980106230.3
• 申請日: 2009-02-11
• 公開（公告）號: CN101951777A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: V·J·科蘭德里;J·J·黑爾;J·G·麥科伊
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A01N43/90
• 分類號: A01N43/90;A61K31/519;C07C229/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;劉健

發明背景

細胞和組織的供氧不足與貧血(其定義為：血液的氧載運能力缺乏)和局部缺血(其中血管的狹窄或堵塞引起供血受到限制)有關。貧血可以由紅細胞的損失(失血)、過多的紅細胞受到破壞(溶血)或紅細胞生成(由在骨髓中發現的前體物產生紅細胞)缺乏所引起。貧血的癥狀包括：虛弱，眩暈，疲勞，蒼白，認知功能削弱和生活質量普通降低。慢性和/或嚴重貧血可以導致心肌、大腦或周圍局部缺血的加重，并且可以導致心力衰竭。將局部缺血定義為：輸入組織或器官的氧絕對或相對不足，并且可以由病癥例如動脈粥樣硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血壓等等引起。心臟、腦和腎臟尤其對低供血所引起的缺血性應激反應敏感。

對于貧血的主要藥理學治療是給予一些重組體人紅細胞生成素(EPO)的變體。對于與腎病有關的貧血、化療引起的貧血、HIV治療造成的貧血或由于失血造成的貧血，給予重組EPO，以便增加激素的供給、補償短缺的紅細胞和增加血液的氧載運能力。EPO補充并不總是能夠充分促進最佳的紅細胞生成(例如，在缺鐵Processing患者中)，并且具有相關的危險性。

已經將低氧誘導因子(HIF)確定為細胞對低氧細胞反應的主要調節劑。HIF是異二聚體基因轉錄因子，由高度調節的α-亞單元(HIF-α)和結構性(constitutively)表達的β-亞單元(HIF-β，亦稱ARNT，或芳香烴受體母核轉運體)組成。據報道，HIF靶基因與紅細胞生成的各個方面有關(例如，紅細胞生成素(EPO)和EPO受體)，糖酵解和血管生成(例如，血管內皮生長因子(VEGF))。涉及鐵吸收、轉運和應用以及血紅素合成的蛋白的基因也是HIF的靶向。

在正常氧化情況下，HIF-α在與分子氧的反應中是底物，該反應是由下列物質催化的：鐵(II)家族-，2-酮戊二酸鹽-和抗壞血酸鹽-依賴性雙加氧酶(稱為PHD-1(EGLN2，或產卵異常9?homolog?2，PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3))。HIF-α的脯氨酸殘基是羥基化的(例如，HIF-1α的Pro-402和Pro-564)，并且得到的產物是腫瘤抑制蛋白von-HippelLindau(涉及蛋白泛素化的E3泛素連接酶多蛋白復合體的組份)的靶向。在低氧條件下，HIF-α羥基化反應不太有效，并且HIF-α可以與HIF-進行二聚。HIF二聚體移至細胞核中，在其中，它們與HIF靶基因的低氧-響應性增強劑成分結合。

已知HIF的細胞水平可以在低氧條件下和在接觸低氧模擬藥劑之后得到增加。后者包括但不局限于：特異性金屬離子(例如，鈷、鎳、錳)，鐵螯合劑(例如，去鐵胺)和2-酮戊二酸鹽(ketoglurate)類似物(例如，N-草酰甘氨酸)。本發明的化合物可以抑制HIF脯氨酰羥化酶(PHD-1，PHD-2，PHD-3)，并且還可以用來調節HIF水平。因此，這些化合物可用于治療和/或預防需要調節HIF的病癥或癥狀，例如貧血和局部缺血。作為重組紅細胞生成素治療的替代品，本發明的化合物提供了更簡單和更廣泛的控制貧血的方法。

本發明概述

本發明涉及式I的化合物，

其抑制HIF脯氨酰羥化酶，涉及它們增加紅細胞生成素的內原性產生的用途，和治療與紅細胞生成素內原性產生的降低有關的病癥(例如貧血和類似癥狀)的用途，以及包含這種化合物和藥物載體的藥物組合物。

本發明的詳細說明

本發明提供了式I的化合物和其可藥用鹽和溶劑化物：

其中

X、Y或W中的一個是O，且其它兩個部分是-CR⁴R⁵和-CR⁶R⁷；

R⁸選自氫，任選被羥基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C_1-6烷基，和任選被羥基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C_3-6環烷基；

n是0、1或2；

R¹選自

-C_1-10烷基，

-C_2-10烯基，

-C_5-10環烯基，

-C_2-10炔基，

-C_0-10烷基芳基，

-C_0-10烷基雜環基，

-C_0-10烷基-C_0-10環烷基，和