[發明專利]膜融合抑制劑

有效

• 申請號: 200980103591.2
• 申請日: 2009-02-02
• 公開（公告）號: CN101932320A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 開發邦宏;森修一;大道寺智;加藤修雄;三宅真彌
• 申請（專利權）人: 開發邦宏
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61K45/00;A61P31/12;A61P31/16;A61P43/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 劉文君;張廣育

技術領域

本發明涉及抑制病毒的膜融合的抑制劑。

背景技術

流感病毒、肝炎病毒等多種多樣的病毒所引起的感染被認為問題重重，現正對各種抗病毒劑進行研究。病毒的增殖周期大體上分為感染細胞、病毒在感染細胞內增殖以及增殖病毒被釋放到感染細胞外。于是，采用了針對所述各個階段的方法。

對病毒的增殖周期進行簡單說明。首先，具有包膜的病毒識別細胞表面的唾液酸受體并與之結合。由此啟動細胞的胞吞作用(內吞作用)，病毒在被包到細胞膜內的同時被攝入細胞內。接著，如果包有病毒的吞噬體內部被酸化，則通過包膜中的膜融合蛋白質(例如血凝素(HA)等)的膜融合活性，吞噬體的膜(細胞來源)與病毒的包膜(病毒的膜)相融合。一旦發生所述膜融合，則進一步通過稱為M2的蛋白質的作用在膜上開孔(脫殼)，將病毒的RNA釋放到細胞內。以上即為病毒感染細胞的機制。下面對病毒在感染細胞中的復制和釋放機制進行說明。釋放到細胞內的病毒RNA又被輸送到感染細胞的細胞核內，并將其作為來源，在感染細胞內大量合成作為新病毒的組件的RNA和蛋白質等。接著，在感染細胞內合成的病毒基因組與一部分蛋白質聯合起來形成病毒核心，并向細胞膜移動。此外，合成的膜融合蛋白、神經氨酸酶(NA)也向細胞膜移動和結合。接著，向細胞膜移動的病毒被包裝在具有膜融合蛋白、NA的細胞膜內，并在細胞膜表面出芽。此時，出芽的病毒與感染細胞的細胞膜表面所具有的唾液酸受體相結合，通過細胞膜的NA切斷唾液酸受體，從而將出芽的病毒釋放到細胞外。通過所述方式進行病毒的感染、復制和釋放，并通過釋放出來的病毒再感染未感染細胞。

作為抗病毒劑的具體實例，例如，對于流感病毒而言，介入細胞感染階段的M2抑制劑(非專利文獻1和非專利文獻2)、介入增殖·釋放階段的NA抑制劑(非專利文獻3-非專利文獻5)正被開發。M2抑制劑是抑制鑲嵌在病毒包膜中的蛋白質M2的活性的藥劑，已知有例如鹽酸金剛烷胺。藉此，由于M2的活性被抑制，因而防止了感染細胞內的病毒脫殼。因此，病毒來源的RNA不會被輸送至細胞核，從而可以阻斷RNA、蛋白質自身的合成。另一方面，NA抑制劑是抑制存在于病毒包膜中的NA的活性的藥劑，已知有例如扎那米韋(Zanamivir)(注冊商標Relenza)、奧塞米韋(Oseltamivir)(磷酸奧塞米韋；注冊商標Tamiflu)等。藉此，由于NA的活性被抑制，因而即便病毒在感染細胞內復制，也不能切斷出芽的病毒與唾液酸受體的結合。因此，出芽的病毒不能從感染細胞的膜表面分離，最終發生凝集。

但是，M2抑制劑對于諸如乙型流感病毒等M2缺陷病毒而言沒有效果，就副作用而言也被認為問題重重。NA抑制劑，就藥價昂貴、副作用而言也問題重重。另外，無論對于哪一種抗病毒劑，都擔心耐性病毒的出現。基于上述原因，一直在尋求以與病毒增殖周期中現有階段不同的階段為目標，并且安全性也出色的藥劑。

現有技術文獻

非專利文獻1：Zlydnikov，D.M.et?al，；Study?of?rimantadine?in?theUSSR：a?review?of?the?literature.Rev.Infect.Dis.3，408-421，(1981).

非專利文獻2：Duff?K.C.?&?Ashley?R.H.；The?transmembranedomain?of?influenza?A?M2?protein?forms?amantadine-sensitive?protonchannels?in?planar?lipid?bilayers.Virology?190，485-489，(1992).

非專利文獻3：Woods，J.M.et?al，；4-guanidino-2，4-dideoxy-2，3-dehydro-N-acethylneuraminic?acid?is?ahighly?effective?inhibitor?both?of?the?sialidase(neuraminidase)and?ofgrowth?of?a?wide?range?of?influenza?A?and?B?viruses?in?vitro.Antimicrob.Agents?Chemother.37，1473-1479，(1993).

非專利文獻4：von?Itzstein?M.et?al，；Rational?design?of?potentsialidase-based?inhibitors?of?influenza?virus?replication.Nature?363，418-423，(1993).