[發(fā)明專利]偕胺肟羧酸酯和N-羥胍羧酸酯用于制備前藥的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980103401.7
• 申請日: 2009-02-02
• 公開（公告）號: CN101951897A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·克萊蒙特;C·里赫;H·胡恩格林
• 申請（專利權(quán)）人: 第三專利投資有限兩合公司
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P35/00;A61P33/02;A61P31/18;A61P31/16;A61P7/02;A61P25/28;A61P9/12
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 殷駿

本發(fā)明涉及偕胺肟羧酸酯在用于改善藥物的生物利用率并使藥物的血腦屏障穿透性成為可能的方法中的用途，所述藥物至少具有一個或多個脒-、胍-、N-羥脒-(偕胺肟)或N-羥胍-官能的藥物和含有相應(yīng)的經(jīng)修飾的藥物的藥物制劑。

N-羥基脒(偕胺肟)和N-羥胍是提高脒和胍的口服生物利用率的已知前藥原理[Clement，B.Methoden?zur?Behandlung?undProphylaxe?der?Pneumocystis?carinii?Pneumonie(PCP)und?anderenErkrankungen?sowie?Verbindungen?und?Formulierungen?zumGebrauch?bei?besagten?Methoden，P?432444.4，1993]。

含有具有一個或多個脒官能或胍官能的活性成分的藥物配制劑在口服應(yīng)用時幾乎不顯示藥理學(xué)效果。對于口服給藥后活性成分的療效的前提為其胃腸道的吸收。這種效果最重要的機理是被動擴散。以被動擴散的途徑的吸收程度依賴于親脂性，并因此也依賴于活性成分的酸性和堿性。

強堿性化合物，如脒和胍，在胃(pH?1)和小腸(pH?6.4)近乎完全質(zhì)子化地存在。因此，需要穿越胃腸道膜的脂質(zhì)雙層的口服給藥后的吸收僅以非常小的規(guī)模進行。

在用藥治療許多疾病時的另一個問題是必須通過血腦屏障。血腦屏障是涉及物質(zhì)吸收入大腦內(nèi)的有效屏障。其保障選擇性吸收和避免物質(zhì)的侵入。此外，血腦屏障不僅起物理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物質(zhì)向大腦的滲透是由不同過程參與的。相較于其它適應(yīng)征，商業(yè)上僅出現(xiàn)少量的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNS)發(fā)揮作用的藥物制劑。其中大部分通過擴散到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以該途徑治療疾病如癲癇、慢性疼痛或抑郁癥。其它嚴重的功能障礙例如腦腫瘤或肌萎縮側(cè)索硬化目前還不能以該途徑治療[PARDRIDGE，W.M.NeuroRx?2005，2，3-14]。為了可以通過被動擴散越過血腦屏障，物質(zhì)必須是親脂的，具有小于400-500Da的分子量，并且其必須是不帶電荷的。為了吸收特定的小分子，如葡萄糖或氨基酸，不同的轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)，例如核苷轉(zhuǎn)運體、對于有機陰離子的流入和流出轉(zhuǎn)運體、葡萄糖轉(zhuǎn)運體、和氨基酸轉(zhuǎn)運體在血腦屏障表達[Tamai，I.；Tsuji，A.J?Pharm?Sci?2000，89，1371-1388和de?Boer，A.；van?der?SANDT，I.Annu?Rev?PharmacolToxicol?2003，43，629-656]。較大分子，如胰島素或含有鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白，通過受體介導(dǎo)的運輸吸收。其中，胰島素受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體尤其起到重要作用。[De?Boer，A.；van?der?SANDT，I.Annu?RevPharmacol?Toxicol?2003，43，629-656；PARDARIDGE，W.M.MolInterv?2003，3，90-105]。以氨基酸L-多巴為例，利用前藥-原理，經(jīng)此水溶性的兒茶酚胺多巴胺可以越過血腦屏障。所述轉(zhuǎn)運通過氨基酸轉(zhuǎn)運體LAT1(大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運體)實現(xiàn)。在通過之后發(fā)生去羧基化形成多巴胺[Pardridge，W.M.Mol?Interv?2003，3，90-105]。

聯(lián)脒用作抗瘧疾、抗杰氏肺囊蟲(Pneumocystis?jiroveci)(曾稱為卡氏肺囊蟲(carinii))肺炎、抗錐蟲病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生蟲的藥物[WERBOVETZ，K.Curr?Opin?Investig?Drugs2006，7，147-157]。尤其是在發(fā)展中國家，這些疾病是具有高死亡率的嚴重問題。

在市場上有三種腸胃外施用的聯(lián)脒。噴他脒已經(jīng)自60年代起用于非洲睡眠病的早期。在非洲睡眠病2期、腦膜炎期不再存在效果，因為不能成功通過血腦屏障。因此必須施用強毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的藥物是缺乏的。

據(jù)估計，所有具有脒或者胍作為官能團的活性成分，當(dāng)其僅可以通過被動擴散吸收時，在口服應(yīng)用的情況下顯示不足的吸收。

含有羧酸的藥物非常廣泛地流行，并且也可以作為口服藥物形式應(yīng)用。這里特別列舉所有來自醋酸衍生物、丙酸衍生物和水楊酸衍生物組的止痛藥。

N-羥基化的衍生物，如偕胺肟和N-羥胍通過引入氧原子顯示微弱的堿性。其在生理條件下不顯示質(zhì)子化。芐胺肟是對于很多含有酰胺肟官能的藥物的模型化合物[Clement，B.Drug?Met?Rev?2002，34，565-579]。