[發(fā)明專利]利用指示劑顆粒檢測(cè)靶成分

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980102880.0
• 申請(qǐng)日: 2009-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN101925817A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·H·埃弗斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 皇家飛利浦電子股份有限公司
• 主分類號(hào): G01N33/542
• 分類號(hào): G01N33/542;G01N33/543
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周鐵;劉鵬

本發(fā)明涉及一種用于檢測(cè)提供在樣品室中的樣品中的靶成分的方法和傳感器系統(tǒng)。此外，本發(fā)明涉及一種用于執(zhí)行這樣的方法的計(jì)算機(jī)程序。

根據(jù)WO?2005/010543A1和WO?2005/010542A2，已知一種磁傳感器設(shè)備，其例如可以用在微流控生物傳感器中以檢測(cè)用磁珠標(biāo)記的分子(例如生物分子)。該磁傳感器設(shè)備配有包括用于產(chǎn)生磁場(chǎng)的電線的傳感器單元陣列以及用于檢測(cè)磁珠產(chǎn)生的雜散場(chǎng)的巨磁阻(GMR)。GMR的信號(hào)則指示結(jié)合到鄰近接觸表面的磁珠的數(shù)目。

基于該背景，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于檢測(cè)與樣品中靶成分相關(guān)的參數(shù)的替換方法，其中期望這些方法能夠適用于不同的感興趣的靶成分。

通過(guò)權(quán)利要求1的方法，根據(jù)權(quán)利要求2的傳感器系統(tǒng)，以及根據(jù)權(quán)利要求11的計(jì)算機(jī)程序?qū)崿F(xiàn)該目的。優(yōu)選實(shí)施例在從屬權(quán)利要求中公開。

依據(jù)本發(fā)明的方法用于檢測(cè)與樣品中靶成分有關(guān)的感興趣的參數(shù)，例如，這些靶成分的量/濃度，其中該樣品通常提供在樣品室中并且其中靶成分可以是比如像生物分子、復(fù)合物、細(xì)胞片段或細(xì)胞這樣的生物物質(zhì)。該方法包括以下步驟：

a)將大量指示劑顆粒分布于樣品中。術(shù)語(yǔ)“指示劑顆粒”應(yīng)該指的是具有某些可以被檢測(cè)的性質(zhì)(例如光密度、磁化率、電荷、熒光性、放射性等)的顆粒。因?yàn)樗鲋甘緞╊w粒通常為原子、分子、復(fù)合物、納米粒子或微粒，所以所述數(shù)量將通常包括大量這樣的指示劑顆粒。因此，在下文中，對(duì)于指示劑顆粒的提及將簡(jiǎn)單地被表達(dá)為復(fù)數(shù)形式，而無(wú)意排除數(shù)量?jī)H包括一個(gè)單個(gè)指示劑顆粒的理論情況。

此外，所述指示劑顆粒在樣品中的分布可主動(dòng)地實(shí)現(xiàn)，例如攪拌已有指示劑顆粒加入的樣品液體，或被動(dòng)地實(shí)現(xiàn)，諸如通過(guò)擴(kuò)散或?qū)α鳌?/p>

b)使靶成分結(jié)合到所述指示劑顆粒和/或接觸表面上，所述接觸表面可以是，例如，包含樣品的樣品室壁。在此上下文中，術(shù)語(yǔ)“使”應(yīng)指提供一種狀態(tài)，在該狀態(tài)下，靶成分-如果存在于所述樣品中-能夠?qū)崿F(xiàn)與所述指示劑顆粒和/或所述接觸表面的結(jié)合。這樣的狀態(tài)可以包括例如充足的時(shí)間、適宜的溫度、通過(guò)攪拌樣品的主動(dòng)外部協(xié)助等。

可選地，所述接觸表面和/或所述指示劑顆粒可以覆蓋有對(duì)所述感興趣的靶成分具有特異性的結(jié)合位點(diǎn)。

此外，應(yīng)指出的是所述靶成分可以是一些基本分子或復(fù)合物的構(gòu)象變體。

c)直接或隱含地確定所述接觸表面鄰近區(qū)域中指示劑顆粒和接觸表面之間的距離，并由所述距離評(píng)估感興趣的參數(shù)。可選地，在其中確定距離的所述區(qū)域可以包括整個(gè)樣品；然而通常其被限制為接近于所述接觸表面的或多或少的小體積。距離的確定和感興趣參數(shù)的評(píng)估通常用傳感器元件和用于評(píng)估傳感器信號(hào)的相關(guān)評(píng)估模塊來(lái)實(shí)現(xiàn)。

此外，應(yīng)指出的是指示劑顆粒與接觸表面之間的“距離”實(shí)際是對(duì)于參數(shù)的簡(jiǎn)短注釋，該參數(shù)與指示劑顆粒(在所考慮的區(qū)域中)和所述接觸表面之間所有距離的分布有關(guān)。因?yàn)樗鲋甘緞╊w粒通常在樣品中持續(xù)(布朗)運(yùn)動(dòng)，所以所述分布為距離在顆粒和時(shí)間上的分布。這個(gè)復(fù)雜分布的所考慮參數(shù)通常首先包括時(shí)間上的平均值，至少涉及一小段時(shí)間，在該段時(shí)間期間外部條件(例如，指示劑顆粒上的力)恒定不變，比如布朗運(yùn)動(dòng)的微觀效應(yīng)達(dá)到平均數(shù)。在這種情況下，距離在顆粒上的分布仍然存在。為進(jìn)一步降低復(fù)雜性，可以考慮該殘余分布的單個(gè)特征值，例如所有考慮的指示劑顆粒的平均距離。正如下文將要討論的，這樣的特征值的另一個(gè)重要實(shí)例是達(dá)到距離所述接觸表面最小距離的指示劑顆粒的量。

該確定步驟可選擇性地對(duì)單個(gè)指示劑顆粒單獨(dú)執(zhí)行，因此，提供與樣品中所有指示劑顆粒濃度無(wú)關(guān)的信息。

所述方法具有提供關(guān)于樣品中靶成分信息而無(wú)需指示劑顆粒與所述靶成分結(jié)合的優(yōu)勢(shì)(如果靶成分和接觸表面之間發(fā)生結(jié)合(將在下面做出這樣的假設(shè))，則上述陳述成立；然而如果靶成分與指示劑顆粒之間發(fā)生結(jié)合，則對(duì)于所述接觸表面替代所述指示劑顆粒，下面的意見(jiàn)加以必要的變更而成立)。這大大簡(jiǎn)化了指示劑顆粒的設(shè)計(jì)與選擇，并允許例如“無(wú)標(biāo)記”測(cè)定，其使用相同類型的指示劑顆粒以確定多個(gè)不同靶成分。該方法基于如下觀察：靶成分到接觸表面(或到指示劑顆粒)的結(jié)合會(huì)影響樣品中指示劑顆粒和該接觸表面之間的距離，特別是它們可采用的最小距離。確定這個(gè)距離因而又允許關(guān)于靶成分與接觸表面(或指示劑顆粒)之間結(jié)合的結(jié)論。

然而在大多數(shù)情況下，靶成分將結(jié)合到指示劑顆粒或接觸表面，本發(fā)明也包括靶成分結(jié)合到指示劑顆粒和接觸表面這二者。在這種情況下，靶成分被捕獲的機(jī)會(huì)增加。此外，在高靶濃度下，指示劑顆粒與接觸表面之間的距離加倍。