[發明專利]優化用伊馬替尼治療酪氨酸激酶受體KIT介導的增殖性疾病的方法

有效

• 申請號: 200980102728.2
• 申請日: 2009-01-21
• 公開（公告）號: CN101951910A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: Y·王;E·韋爾勒
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發明涉及在人類患者群中治療酪氨酸激酶受體KIT介導的增殖性疾病、特別是胃腸道基質瘤(GIST)的方法。

GIST是罕見的內臟肉瘤，其主要發生在胃腸道。GIST是最常見的GI肉瘤亞型，GI肉瘤還包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和其它更罕見的組織學亞型。已報道GIST代表約3％的所有惡性腫瘤。GIST在胃中最常見(60至70％)，隨后是小腸中(20-30％)。

GIST的分子和免疫組織化學分析的最新進展表明GIST細胞對于CD117呈陽性，CD117是細胞表面抗原，位于跨膜酪氨酸激酶受體KIT的細胞外區域，其是原癌基因c-KIT的蛋白質并且是干細胞因子的受體。當與其配體結合時，干細胞因子，KIT形成二聚體，其自磷酸化并且活化信號級聯放大，從而導致細胞生長。導致KIT活化形式的突變，特別是不依賴于其配體而活化的形式是已知的并且確信其在某些增殖性疾病中發揮作用，這些疾病例如肥大細胞疾病，例如肥大細胞病，特別是系統性肥大細胞病、急性粒細胞白血病、GIST、鼻竇NK/T-細胞淋巴瘤、精原細胞瘤和無性細胞瘤。可以假設的是，事實上所有的惡性GIST存在于c-KIT突變中，作為該疾病的驅動因子，導致與細胞分裂和腫瘤生長的信號轉導通路相關的KIT組成性活化。KIT過表達是通過免疫組織化學來測定的，其是在標準試驗中進行的。

本發明涉及在患有酪氨酸激酶受體KIT介導的增殖性疾病的人患者中最小化或避免耐受性、缺乏功效和復發風險的問題的方法。本發明是基于治療酪氨酸激酶受體KIT介導的增殖性疾病的發現，包括給患有這類增殖性疾病的患者施用KIT抑制劑或其可藥用鹽可以通過調節KIT抑制劑或其可藥用鹽的劑量來優化，KIT抑制劑或其可藥用鹽是以這樣以下方式施用于單個患者的：在每個單個患者中獲得KIT抑制劑的特別最小血漿谷水平(Cmin)?？紤]到在給每個患者施用KIT抑制劑后Cmin值的高患者間差異性，對于每個患者經常需要單個調節。

本文所用的術語“酪氨酸激酶受體KIT介導的增殖性疾病”應當包括肥大細胞疾病，例如肥大細胞白血病和系統性肥大細胞病、急性粒細胞白血病(AML)、GIST、精原細胞瘤、無性細胞瘤和轉移性黑素瘤。術語“酪氨酸激酶受體KIT介導的增殖性疾病”特別表示增殖性疾病系統性肥大細胞病、特別是侵襲性系統性肥大細胞病和GIST、更特別是GIST。

本文所用的術語“KIT抑制劑”表示治療活性化合物，例如有機小分子或抗體，其抑制以下定義的酪氨酸激酶受體KIT、更特別是野生型KIT和某些KIT突變的活性。優選的是，KIT抑制劑優選抑制存在KIT的活化突變。

在一個實施方案中，本發明中所用的KIT抑制劑是伊馬替尼，下文的“化合物(I)”或其可藥用鹽，其具有式(I)的結構，

伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，其選擇性抑制野生型KIT和某些KIT突變。2002年2月，N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；０被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(甲磺酸伊馬替尼，STI571，Glivec)的甲磺酸鹽獲得FDA批準，用于治療成年患者CD117陽性不可切除和/或轉移的惡性GIST。

在另一個實施方案中，本發明所用的KIT抑制劑是尼羅替尼或其可藥用鹽。尼羅替尼是酪氨酸激酶抑制劑，其選擇性抑制KIT。2007年，4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基]苯甲酰胺的一鹽酸鹽一水合物(尼羅替尼一鹽酸鹽一水合物，Tasigna)(其具有結構(II)，下文的“化合物(II)”)獲得FDA批準，用于治療對現存治療、包括用Glivec治療抵抗或不耐受的患者的CML。式(II)化合物及其制備方法公開于US?7,169,791中，將其并入本申請作為參考。

本文提到的導致KIT活化形式的突變包括但不限于D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del?550-558、Del?557-561、N822K、V654A、N822H、Del?550-558+V654A、Del?557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del?557-558、Del?VV559-560、F522C、Del?579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。