[發明專利]哌啶磺酰胺衍生物

有效

• 申請號: 200980102624.1
• 申請日: 2009-02-02
• 公開（公告）號: CN101918361A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: H·柯納斯特;M·內特科文;E·皮那德;O·羅切;M·羅格斯-艾溫斯
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D211/96
• 分類號: C07D211/96;C07D401/06;A61K31/54;A61K31/4545;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;張朔

本發明涉及式I化合物或其可藥用的酸加成鹽，

其中

Ar¹和Ar²相互獨立地是未取代或取代的芳基或雜芳基；

R¹和R²相互獨立地是羥基、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基或者氰基；

m是0、1、2或3；

n是1或2。

已經發現，式I化合物是食欲肽(orexin)受體拮抗劑，相關化合物可用于治療其中涉及食欲肽途徑的紊亂，如睡眠紊亂，包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應綜合征、晝夜節律紊亂、多動腿綜合征，精神病學、神經學和神經變性紊亂，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經癥(affective?neurosis)、抑郁性神經癥、焦慮性神經癥、心境障礙、譫妄、驚恐發作紊亂、創傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發育遲緩，運動障礙，如亨廷頓病和圖雷特綜合征，成癮、與藥物濫用有關的渴望、癲癎發作、癲癇，代謝性疾病，如肥胖癥、糖尿病、進食障礙、包括食欲缺乏和食欲過盛，哮喘、偏頭痛、頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病學、神經學和神經變性紊亂有關的睡眠紊亂、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增強或加劇如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、灼傷痛、背痛、復雜性區域疼痛綜合征I和II(complex?regional?pain?syndrome?I?andII)、關節炎性疼痛、卒中后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼痛、腸易激惹綜合征、抗精神病藥引起的錐體外系癥狀和其它與一般的食欲肽系統功能障礙有關的疾病。

食欲肽(下丘泌素)--下丘腦神經肽家族--在調節進食行為、能量內穩態和睡眠-覺醒周期中起重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33個氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28個氨基酸)由相同前體通過130個氨基酸前食欲肽原的蛋白水解加工而獲得(de?Lecea等人.，Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A，95，322-327，1998；Sakurai?T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平顯示在活性周期中晝夜變異最高。已經識別出兩種受體亞型，稱為食欲肽-1受體(OX₁R)和食欲肽-2受體(OX₂R)。這兩種受體在結合和功能分析中的特征證明，OX₂R是OX-A和-B的非選擇性受體，而OX₁R具有對OX-A而言的選擇性，相反地，OX-A是非選擇性的神經肽并且以相似的親和力與OX₁R和OX₂R結合，而OX-B是選擇性的，具有對OX₂R較高的親和力(Sakurai?T.等人，Cell，92，573-585，1998)。這兩種受體屬于G-蛋白偶聯受體(GPCR)家族類別A，其經由G_q/11與磷脂酶C的激活聯系，導致磷酸肌醇(PI)水解和細胞內Ca²⁺水平增加。但是，已經證明，OX₂R還能夠經由G_i/o與cAMP途徑聯系(Sakurai，Regulatory?Peptides，126，3-10，2005)。對成年大鼠組織進行RNA印跡分析顯示，僅僅在腦中檢測到前食欲肽原mRNA(除了少量在睪丸中)，并且也僅僅在腦中檢測到OX₁R和OX₂R轉錄(Sakurai?T.等人，Cell，92，573-585，1998)。采用人多個組織RNA印跡獲得了相似的結果。采用原位雜交和免疫組織化學在大鼠腦中進行的分布研究已經證明，僅在側下丘腦區中發現了食欲肽神經元，并且它們的芽枝投射至整個CNS(Peyron等人，J?Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain?Res.，827，243-60，1999)。另外，OX₁和OX₂受體均存在于對調節睡眠/覺醒而言重要的腦區域中。