[發(fā)明專利]降鈣素緩釋微球組合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910312648.1
• 申請日: 2009-12-30
• 公開（公告）號: CN101721376A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金拓;袁偉恩;吳飛;何沐;肖興皓
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/23;A61K47/36;A61K47/34;A61P5/22
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所 31201
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種生物技術(shù)制藥領(lǐng)域的組合物及其制備方法，尤其是一種降鈣素緩釋微球組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

制藥行業(yè)從藥物發(fā)現(xiàn)，到臨床的應(yīng)用，最后一個環(huán)節(jié)是藥物制劑。其中有一部分藥物需要長期給藥才能治愈；還有一部分需要靶向等局部給藥。要達(dá)到這些目的，原料藥必須要制備成相應(yīng)的劑型。例如需要長期給藥但在體內(nèi)的半衰期短的藥物，宜制備成PLA劑型；對于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病照，例如靶向于腫瘤血管的栓塞微球制劑等；基因重組技術(shù)用于治療蛋白的表達(dá)和生產(chǎn)的20多年以來，到目前為止，已有30多個蛋白藥物產(chǎn)品投入臨床使用，近200個在審批和研發(fā)過程中，涌現(xiàn)出一批諸如安進(jìn)(Amgen)、基因技術(shù)(Genentech)等一批新的大型醫(yī)藥公司。相對于蛋白大分子藥物本身的快速發(fā)展，其劑型技術(shù)進(jìn)展緩慢。一方面，蛋白大分子藥物口服不吸收、體內(nèi)半衰期短，需要注射給藥；另一方面，許多何爾蒙、細(xì)胞因子類的蛋白藥物治療周期長，長期而頻繁地注射成為必須，也影響患者順應(yīng)性的主要原因。緩釋蛋白藥物的劑型的研發(fā)，由于在制備微粒過程導(dǎo)致活性的損失諸如W/O/W法制備的微球易突釋等缺點(diǎn)。發(fā)展制備具有活性保護(hù)的蛋白微球又可以提高包封率和減少突釋的方法勢在必行。人們?yōu)榱藴p少突釋研究了制備雙層微球，但是到目前還是不能解決這一難題。

經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，Meng?Shi等人在該文獻(xiàn)報道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和環(huán)孢霉素A(CyA)的包封在PLGA/PLA殼-核微球里。該文獻(xiàn)利用W/O/W最見的復(fù)乳法來制備雙層微球，而復(fù)乳法的油水界面是公認(rèn)的蛋白殺手，導(dǎo)致水溶性的蛋白在該界面的聚集，同樣致使包封率也不高，存在不完全釋放和突釋。[Morita?T.，Sakamura?Y.，Horikiri?Y.，Suzuki?T.，Yoshino?H.，Protein?encapsulation?into?biodegradablemicrospheres?by?a?novel?S/O/W?emulsion?method?using?poly(ethylene?glycol)as?aprotein?micronization?adjuvant，Journal?of?Controlled?Release?69(2000)435？44]，(Morita?T.等人在該文獻(xiàn)報道了利用新S/O/W乳化法制備載蛋白微球。只是改變了表面活性劑以前報道較多的是用PVA，在這篇文獻(xiàn)改用PEG。但是仍然不能克服包封率低，存在突釋和不完全釋放的缺點(diǎn)。[R.V.Diaz，M.Llabres，C.Evora.，One-month?sustainedrelease?microspheres?of?I¹²⁵-bovine?calcitonin?In?vitro杋n?vivo?studies，Journalof?Controlled?Release?59(1999)55？2，R.V.Diaz等人報道利用W/O/W的方法制備的一個月牛降鈣素微球進(jìn)行了體內(nèi)外評價的研究]R.V.Diaz等人報道了利用傳統(tǒng)的復(fù)乳法水包油油包水(W/O/W)制備緩釋降鈣素緩釋微球，但是該方法存在以下缺點(diǎn)：投藥量巨大，包封率不高；高分子量的PLGA體外釋放突釋非常大(30％以上)；另一種釋放方法雖然突釋可以接受，但是不完全釋放的問題十分的嚴(yán)重(高達(dá)50％以上的釋放不出來)；低分子量的PLGA作包封材料制備的微球突釋較低，依然存在不完全釋放的問題(高達(dá)40％以上的釋放不出來)。體內(nèi)試驗(yàn)亦然錯在突釋嚴(yán)重的問題而且方法學(xué)可能存在問題，測定注射位置放射性的消除速率來代表藥物的釋放，并不一定準(zhǔn)確。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種降鈣素緩釋微球組合物及其制備方法。本發(fā)明利用酸性高分子藥用輔料、與酸性的高分子藥用輔料預(yù)先微囊包或利用其親水的性高分子輔料預(yù)先把降鈣素包封，然后再微囊包制備成緩釋微球。利用水包油-油包固體(S/O/W)制備微球，使制備的微粒表面光滑圓整，均勻度好，顆粒規(guī)整無粘連；包封率高，突釋小，載藥量高。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明涉及的降鈣素緩釋微球組合物，其組分和重量百分比為：聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)為50％-99.8％、降鈣素硫酸葡聚糖顆粒或降鈣素羧酸葡聚糖顆粒組合物為0.2-50％。

所述的降鈣素硫酸葡聚糖顆粒或降鈣素羧酸葡聚糖顆粒組合物，其組分和重量百分比為：降鈣素為0.01％-50％、硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖為50％-99.99％。