[發(fā)明專利]他克莫司緩控釋制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910307752.1
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN101664394A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋洪濤;王娟;何仲貴;唐星;張晶;周欣
• 申請（專利權(quán)）人: 宋洪濤
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K9/32;A61K9/36;A61K9/16;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/44;A61K47/48
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，更具體涉及一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)是一種新型強(qiáng)效免疫抑制劑，其免疫抑制作用是環(huán)孢素A的10-100倍，臨床上主要用于防治器官移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，尤其作為肝、腎移植的一線用藥，已在日本、美國等14個(gè)國家上市，療效顯著。盡管他克莫司不良反應(yīng)較環(huán)孢素少，但他克莫司治療指數(shù)很窄、個(gè)體差異較大，臨床上仍有一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中最主要的是腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、糖尿病等，且發(fā)生率較高，在某種程度上限制了其臨床應(yīng)用。研究表明，他克莫司的不良反應(yīng)主要與服用劑量過大或血藥濃度偏高有關(guān)。

他克莫司是1984年日本學(xué)者在筑波地區(qū)從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，由一個(gè)半酮基，α、β雙酮基及23個(gè)環(huán)組成，其分子式為C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量為822.5。室溫下呈白色結(jié)晶或晶狀粉末，不溶于水，水中溶解度1-2μg·ml^-1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈親脂疏水性，其熔點(diǎn)為127-129℃。

其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

他克莫司的結(jié)構(gòu)式

其作用機(jī)制是通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制淋巴細(xì)胞活化。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞后先與受體蛋白FKBP12結(jié)合為FK506-FKBP12，此復(fù)合物再與鈣調(diào)磷酸酶高親和性結(jié)合并抑制其活性，最終抑制IL-2的轉(zhuǎn)錄，阻斷Ca²⁺依賴性細(xì)胞的活化途徑，細(xì)胞因而受到抑制，從而發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用。

目前，該藥物主要存在問題有兩方面：

典型難溶性藥物，口服生物利用度低

他克莫司由于其油溶性和水溶性都很差，屬于強(qiáng)疏水性化合物。當(dāng)他克莫司采用傳統(tǒng)輔料與傳統(tǒng)工藝制備普通制劑時(shí)，口服后，進(jìn)入血流的藥物量可能很少，且溶出速率往往難以預(yù)測，生物利用度很低等缺點(diǎn)。目前，已上市口服制劑主要為膠囊劑。但其為普通制劑，為改善其溶解性能，不能維持平穩(wěn)的血藥濃度，不能有效的降低因血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)。

治療指數(shù)很窄，個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)較明顯

正常情況下，當(dāng)血藥濃度在5-20ng·mL^-1時(shí)他克莫司安全有效，超過20ng·mL^-1則很有可能產(chǎn)生劑量依賴型不良反應(yīng)。

因此，雖然他克莫司多劑量口服后半衰期長達(dá)43h，鑒于其治療窗狹窄的問題，將其制備成緩控釋制劑是具有一定科學(xué)性的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)方法制備的他克莫司使用劑量不易控制、溶出速率往往難以預(yù)測，生物利用度很低等缺點(diǎn)等缺點(diǎn)，其中他克莫司中間體能增加藥物的溶解度，該他克莫司緩控釋制劑具有良好的緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑為：所述他克莫司緩控釋制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；按照質(zhì)量份數(shù)：他克莫司1份；水溶性載體材料1～500份；所述水溶性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類或有機(jī)酸中的一種或一種以上的混合物。

本發(fā)明的含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于：先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進(jìn)行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。

本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑：所述他克莫司緩控釋制劑含有以環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物；按照質(zhì)量份數(shù)：他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物1～500份；所述環(huán)糊精衍生物為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-β-環(huán)糊精、馬來酰-二甲基-β環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物。