[發明專利]他克莫司緩控釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910307752.1
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN101664394A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 宋洪濤;王娟;何仲貴;唐星;張晶;周欣
• 申請（專利權）人: 宋洪濤
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K9/32;A61K9/36;A61K9/16;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/44;A61K47/48
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司
• 代理人: 蔡學俊

1.一種他克莫司緩控釋制劑，其特征在于：所述他克莫司緩控釋制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；其中他克莫司和載體的質量比為1∶1～1∶500；所述載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類或有機酸中的一種或一種以上的混合物。

2.一種如權利要求1所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于：先采用固體分散技術制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。

3.根據權利要求2中所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于：

所述制備骨架型他克莫司緩釋制劑：

(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體：所述制備他克莫司中間體的原料包括：按照質量份數：他克莫司1份；水溶性材料載體1～500份；采用固體分散技術制備，所述的固體分散技術為溶劑法、熔融法或溶劑熔融法：將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；

(2)在制備好的他克莫司中間體加入潤滑劑研磨，過篩后加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩控釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包衣法制備緩控釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質量份數：他克莫司1份；水溶性材料載體1～500份；潤滑劑0.5～300份，骨架材料5～2000份；其它輔料0～2000份；所述骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑或粘合劑；

所述膜控型他克莫司緩釋制劑：

(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體：所述制備他克莫司中間體的原料包括：按照質量份數：他克莫司1份；水溶性材料載體1～500份；采用固體分散技術制備，所述的固體分散技術為溶劑法、熔融法或溶劑熔融法：將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，噴霧干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；

(2)制備好的他克莫司中間體中加入潤滑劑研磨，過篩后，與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質量份數：他克莫司1份；水溶性材料載體1～500份；潤滑劑0.5～300份，輔料0～5000份；所述輔料為粘合劑、稀釋劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；

(3)采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重1％～50％；所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、乙烯醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷酮、交聯海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的0.1％～50％；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；

所述滲透泵型他克莫司控釋制劑：

(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體：所述制備他克莫司中間體的原料包括：按照質量份數：他克莫司1份；水溶性材料載體1～500份；采用固體分散技術制備，所述的固體分散技術為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法：將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料載體，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；

(2)制備好的他克莫司中間體中加入潤滑劑研磨，過篩后，與滲透活性物質、促滲透聚合物及其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質量份數：他克莫司1份；水溶性材料載體1～500份；潤滑劑0.5～300份，滲透活性物質1～2000份，促滲透聚合物1～2000份，其他輔料0～2000份；所述滲透壓活性物質為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；

(3)采用包衣材料進行包衣，包衣增重1％～50％，最后在片劑表面打0.6～1.0mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物；所述半透膜材料占包衣液總重的0.1％～50％，所述輔料占包衣液總重的0～50％。