[發(fā)明專利]鹽酸伐昔洛韋注射用無(wú)菌分裝粉末及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910306533.1
• 申請(qǐng)日: 2009-09-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101642437A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張凱;方道宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/522;A61P31/12
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所
• 代理人: 高 蕓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及鹽酸伐昔洛韋注射用無(wú)菌分裝粉末及其制備方法。

背景技術(shù)

伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，口服后吸收迅速并在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋后發(fā)揮抗病毒作用。伐昔洛韋體內(nèi)的抗病毒活性優(yōu)于阿昔洛韋，對(duì)單純性皰疹病毒I型和II型的治療指數(shù)分別比阿昔洛韋高42.91％和30.13％；對(duì)水痘帶狀皰疹病毒療效明顯；對(duì)哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞的毒性很低，大鼠和小鼠灌胃給藥的LD50分別為4.4g/kg和1.51g/kg。由于伐昔洛韋在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其代謝物在體內(nèi)沒(méi)有蓄積現(xiàn)象。在不同階段的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，伐昔洛韋與阿昔洛韋具有相同的安全性。臨床上用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。伐昔洛韋可用于阿昔洛韋的所有適應(yīng)癥，伐昔洛韋主要以其鹽酸鹽入藥。

目前，關(guān)于鹽酸伐昔洛韋的研究報(bào)道主要集中在口服制劑，注射制劑的報(bào)道極少。注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，按生產(chǎn)工藝不同可分為注射用冷凍干燥制品和注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。申請(qǐng)?zhí)枮?00510011449.9，發(fā)明名稱為鹽酸伐昔洛韋凍干制劑及其制備方法的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了以將鹽酸伐昔洛韋制備為凍干制劑的內(nèi)容，它是以鹽酸伐昔洛韋與賦形劑混合后溶于注射用水，然后加入活性炭；再調(diào)pH值后微孔過(guò)濾，分裝后再進(jìn)行預(yù)凍，升華干燥，再干燥的凍干工藝即得凍干制劑。而注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品一般是將已經(jīng)用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制得到的無(wú)菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得，目前為止，未見(jiàn)鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的報(bào)道。更未見(jiàn)以重結(jié)晶方式制備鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝粉末產(chǎn)品，為本領(lǐng)域應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋提供了一種新的選擇。

本發(fā)明鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝粉末產(chǎn)品是將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶后進(jìn)行無(wú)菌分裝，不含任何賦形劑。

本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備方法簡(jiǎn)單的鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝粉末制備方法。

該注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備方法包括如下步驟：

A、將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶；

B、將重結(jié)晶所得的鹽酸伐昔洛韋進(jìn)行無(wú)菌分裝即可；

其中，所述醇溶液為甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇的水溶液。

為了保證伐昔洛韋的穩(wěn)定性，醇溶液具體可以為50％～95％甲醇水溶液、50％～95％乙醇水溶液、40％～80％異丙醇水溶液或30～80％丙醇水溶液。

應(yīng)用重結(jié)晶制備無(wú)菌分裝產(chǎn)品相對(duì)于凍干制劑而言，具有制備方法更加簡(jiǎn)單，無(wú)需添加其他輔料，無(wú)需特殊設(shè)備、無(wú)需大能耗設(shè)備(如冷凍干燥機(jī))，成本低廉、能耗小、污染少、產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)本發(fā)明鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品成分單一，避免了輔料對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性的影響。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方式的描述說(shuō)明但不限制本發(fā)明。

現(xiàn)有鹽酸伐昔洛韋的注射制劑為凍干粉針，而本發(fā)明提供的是鹽酸伐昔洛韋的注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品，該產(chǎn)品采用如下方法制備：將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶；將重結(jié)晶所得的鹽酸伐昔洛韋按規(guī)格進(jìn)行無(wú)菌分裝即可。為滿足注射制劑的質(zhì)量要求，制備該分裝產(chǎn)品時(shí)均是在無(wú)菌條件下進(jìn)行的。與對(duì)比專利文獻(xiàn)200510011449.9公開(kāi)的凍干粉針比較，本發(fā)明注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中僅采用了醇溶液進(jìn)行重結(jié)晶，醇溶液在重結(jié)晶過(guò)程中被去除，無(wú)溶劑殘留，而且在制劑過(guò)程中未添加任何賦形劑，節(jié)約了試劑成本，也避免了不必要成分的添加。

重結(jié)晶所用的醇溶液醇的水溶液，具體可以為50％～95％甲醇水溶液、50％～95％乙醇水溶液、40％～80％異丙醇水溶液或30～80％丙醇水溶液。

經(jīng)溶劑篩選試驗(yàn)優(yōu)選：重結(jié)晶所用的醇溶液為70％～90％甲醇水溶液、70％～95％乙醇水溶液、45％～70％異丙醇水溶液或50～80％丙醇水溶液。

重結(jié)晶方法如下：

a、取鹽酸伐昔洛韋加入醇溶液攪拌至完全溶解；

b、溶液中加入活性炭，過(guò)濾，濾液冷卻靜置；

c、靜置后過(guò)濾，以對(duì)應(yīng)醇溶液洗滌，得白色固體，干燥即得鹽酸伐昔洛韋。

其中，步驟a中加入10～20倍量(以重量計(jì))醇溶液溶解鹽酸伐昔洛韋，并在40℃～80℃攪拌至溶解。

步驟b中濾液冷卻至-10～0℃，篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：溶液溫度為-15℃～10℃時(shí)，成品質(zhì)量最好，藥物分解最少。為降低設(shè)備造價(jià)及能源消耗，選擇10～0℃。