[發明專利]一種5-（N,N-二芐基氨基乙酰）水楊酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 200910302425.7
• 申請日: 2009-05-19
• 公開（公告）號: CN101560171A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 鐘朝康
• 申請（專利權）人: 建德市紫山灣精細化工有限公司
• 主分類號: C07C237/30
• 分類號: C07C237/30;C07C231/12
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司
• 代理人: 尉偉敏

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，具體是涉及一種5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制 備方法。

背景技術

5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺為制造心血管藥物鹽酸拉貝洛爾(柳胺芐心定)的 重要中間體。

鹽酸拉貝洛爾是具有α、β受體阻滯作用的降壓藥，是臨床應用中同時阻斷α、β受體 的第一個具有代表性藥物，因具有起效快、降壓作用強、療效確切的特點而成為歐美國家廣 泛使用的抗高血壓藥物之一，該藥一經問世便在世界各國迅速推廣開來。該藥適用于各種高 血壓，尤其是對高血壓危象安全有效，也適用于伴有冠心病的高血壓及伴有心絞痛或心衰史 的高血壓，同時也是專家推薦為治療妊娠記血壓的首選藥物。鹽酸拉貝洛爾的合成工藝路線 較多，比較主要的有3種合成方法，1)二芐胺法；2)1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法， 其中，第1)種合成方法為：

其第一步反應的產物就是5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺，隨著高血壓的藥物的需 求的不斷增加，鹽酸拉貝洛爾的市場需求也在不斷增加，因此，5-(N，N-二芐基氨基乙酰) 水楊酰胺的采購量也在逐年增加。

目前，5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的合成方法主要有：

(1)、5-溴乙酰水楊酸甲酯法：5-溴乙酰水楊酸甲酯與二芐胺反應，再經氨解得產品。

該工藝為較早的合成方法，但是，該方法存在合成路線長、設備要求高、工藝周期長、 收率低、成本高等方面的缺點，如尚蕓等在《新降壓藥柳胺芐心定的合成》(參見南京大 學學報，自然科學，1980，(1)：61-64)一文中報道的合成方法：用5-溴乙酰水楊酸甲酯與 二芐胺反應制得5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯，再氨解得產品，兩步總收率只有 31％。另外該方法生產的產品中有兩個很難控制的雜質：5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酸和 5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯，而對這兩個雜質含量有嚴格的要求，一般要求小于 0.3％。

(2)、5-溴乙酰水楊酰胺法：5-溴乙酰水楊酰胺與二芐胺反應可得該產品。

該工藝為較新的合成方法，其具有合成路線短、設備要求不高、工藝周期短、收率高、 成本低等方面優點。但是，由于二芐胺堿性強，容易與5-溴乙酰水楊酰胺的酰胺基團和酚羥 基發生副反應，嚴重影響了目標產品的質量和收率，如James?E.Clifton等在《 Arylethanolamines?Derived?from?Salicylamide?with?a-and?P-Adrenoceptor?Blocking Activities.Preparation?of?Labetalol，Its?Enantiomers，and?Related?Salic ylamides》(參見Journal?of?Medicinal?Chemistry，1982，25(6)：670-679。)一文中 報道的收率只有53％。

顯然，以上工藝無法滿足鹽酸拉貝洛爾生產對5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺質量 和成本的高要求。

發明申請CN200810155046公開一種制備乙酰水楊酰胺的方法，特指使用三乙基銨-三氯 化鋁(C₂H₅)₃NHCL-NALCL₃(N＝2.0～2.5)離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺酰基化制備乙 酰水楊酰胺的新方法，具體是在氮氣保護下當反應物水楊酰胺在離子液體中溫度升到32-46 ℃時，加入乙酰氯反應合成，但是，其一該方法只是涉及5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰 胺中間體乙酰水楊酰胺的制備，其二，該方法與本發明申請中間體的制備方法完全不同。

因此，提供一種高收率、污染小、雜質含量低的5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的 制備方法是十分需要的。

發明內容

為克服上述現有技術存在的問題，本發明的目的是提供一種5-(N，N-二芐基氨基乙酰) 水楊酰胺的制備方法，所述方法是以水楊酰胺和乙酰氯為起始原料，經酰化反應、溴化反應 和胺化反應制得目標產品5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實施的：

一種5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制備方法，包括：