[發(fā)明專利]一種3,5-二氯-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸的化學(xué)合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910273434.8
• 申請日: 2009-12-29
• 公開（公告）號: CN101817745A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁宗輝;李榮強(qiáng);陶燕飛;潘源虎;黃玲利;王玉蓮;王緒;陳冬梅;劉振利;翟長友;富澤林;張西亞;盧洪濤
• 申請（專利權(quán)）人: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07C65/21
• 分類號: C07C65/21;C07C27/02
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 王敏鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物代謝物的化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿維拉霉素體內(nèi)代謝物3，5-二氯-4-羥基-2- 甲氧基-6-甲基-苯甲酸的化學(xué)合成方法。

背景技術(shù)

3，5-二氯-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(DIA)為阿維拉霉素在動物體內(nèi)的代謝物，食品添加劑聯(lián) 合專家委員會(JECFA)和歐洲藥物評審組織(EMEA)都規(guī)定了DIA為阿維拉霉素的殘留標(biāo)示物，并且 規(guī)定了DIA作為阿維拉霉素在動物體內(nèi)的檢測目標(biāo)和其在組織中的最大殘留限量。目前無法從市場上購得 阿維拉霉素原料藥，只能夠獲得阿維拉霉素的飼料預(yù)混劑效美素。目前國內(nèi)外尚未有公司出售DIA，因此 制備DIA對于阿維拉霉素的代謝、藥理毒理和殘留研究具有重要意義。

關(guān)于DIA的合成方法已有如下相關(guān)文獻(xiàn)報道：Dornhagen和Scharf采用五步法合成DIA，選用2，4- 二羥基-6-甲基-苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)過4位羥基成醚保護(hù)，3、5位加氯，2位羥基反應(yīng)生成甲氧基，1位 酯鍵水解生成羧酸，4位醚在金屬鈀催化下與氫氣還原生成DIA。反應(yīng)步驟多，合成過程繁瑣，消耗的試 劑多；原料2，4-二羥基-6-甲基-苯甲酸甲酯價格昂貴，不易獲得；反應(yīng)過程中副反應(yīng)較多，尤其在3、5位 加氯步驟中，存在只反應(yīng)一個氯的副反應(yīng)，反應(yīng)的總收率低；每步反應(yīng)的后處理復(fù)雜，一般需要柱層析純???? 化(Dornhagen?J，Scharf?H?D.Synthesis?of?dichloroisoeverninic?acid.Tetrahedron?1985，41(1)：173-175)。

Dornhagen和Scharf通過改進(jìn)了的五步法合成DIA，也選用2，4-二羥基-6-甲基-苯甲酸甲酯為原料，4 位羥基酯化，3、5位加氯，2位羥基反應(yīng)生成甲氧基，4位酯鍵水解生成羥基，1位酯鍵水解生成羧基得 到DIA。此反應(yīng)路線長，反應(yīng)過程復(fù)雜，消耗的有機(jī)試劑多；原料2，4-二羥基-6-甲基-苯甲酸甲酯價格昂 貴，不易獲得，合成目標(biāo)產(chǎn)物的成本高；反應(yīng)過程中副反應(yīng)較多，4位羥基酯化的同時2位羥基也發(fā)生酯???? 化反應(yīng)，反應(yīng)的總收率低；此路線用到吡啶和四氯化碳等毒性較大的試劑；每步反應(yīng)的后處理復(fù)雜，一般 需要柱層析純化(Dornhagen?J，Scharf?H?D.Improved?synthesis?of?dichloroisoeverninic?acid.Zeitschrift?fuer Naturforschung，Teil?B：Anorganische?Chemie，Organische?Chemie?1985，40B(11)：1541-1549)。

Herzog等采用0.1mol/L的NaOH溶液水解扁枝衣菌素得到DIA，但是扁枝衣菌素已經(jīng)退出市場，無 法購得(Herzog?H?L，Meseck?E，DeLorenzo?S，Murawski?A，Charney?W，Rosselet?J?P.Chemistry?of?antibiotics from?Micromonospora.III.Isolation?and?characterization?of?everninomicin?D?and?everninomicin?B.Applied Microbiology，1965，13(4)：515-520)。Galmarin等采用0.1mol/L的NaOH溶液水解居拉霉素得到DIA，但 是居拉霉素也退出市場，無法購得(Galmarini?O?L，Deulofeu?V.Curamycin.I.Isolation?and?characterization of?hydrolysis?products.Tetrahedron，1961，15：76-86)。

以上文獻(xiàn)所述的方法存在的主要問題有：

1)反應(yīng)的路線長，合成的過程繁瑣，消耗的試劑多，且用到一些毒性較大的試劑如四氯化碳，吡啶 等；2)反應(yīng)過程中副反應(yīng)較多，獲得目標(biāo)產(chǎn)物的收率較低；3)原料和一些試劑價格昂貴不易獲得，合 成目標(biāo)產(chǎn)物的成本教高；4)每步反應(yīng)的后處理復(fù)雜，一般需要柱層析純化；5)扁枝衣菌素和居拉霉素已 經(jīng)退出市場，無法獲得。

發(fā)明內(nèi)容