[發(fā)明專利]萘哌地爾的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910265323.2
• 申請日: 2009-12-29
• 公開（公告）號: CN101747293A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳文明;杜明松;汪洪湖
• 申請（專利權(quán)）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及抗高血壓藥物萘哌地爾的制 備方法。

背景技術(shù)

萘哌地爾化學(xué)名稱：(±)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-(1-萘氧 基)-2-丙醇。分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃，分子量：392.50。為白色或類白色 結(jié)晶性粉末。

萘哌地爾為選擇性α1受體拮抗劑，能夠抑制α1受體引起的血壓上 升，并兼有鈣離子拮抗作用，藥效學(xué)試驗(yàn)表明，本品對多種高血壓動(dòng) 物模型有降壓作用，降壓持續(xù)時(shí)間長，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速， 多次口服給藥未見明顯的首劑效應(yīng)和耐藥現(xiàn)象。心臟血流動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 結(jié)果顯示，本品可降低麻醉開胸犬總外周阻力，擴(kuò)張外周血管，對心 輸出量無明顯影響。其還能夠緩解分布于前列腺及尿道中的交感神經(jīng) 的緊張程度，降低尿道內(nèi)壓，改善前列腺肥大癥引起的排尿困難，尤 其適用于高血壓伴高脂血癥、糖尿病、前列腺增生的患者。

1976年，美國專利US3997666報(bào)道了萘哌地爾的制備方法，該 方法采用3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷與1-(2-甲氧苯基)-哌嗪的混合物， 不使用溶劑，直接加熱到120℃，在此溫度下保持反應(yīng)5小時(shí)，冷卻后 得到紅色固體，再用異丙醇重結(jié)晶，制得熔點(diǎn)為125～126℃的萘哌地 爾，收率為79％。

該方法的反應(yīng)混合物是極難攪拌的粘稠狀體系，反應(yīng)不均勻，不 易反應(yīng)完全，而且反應(yīng)生成的紅色固體極難用異丙醇重結(jié)晶。因此產(chǎn) 品純度和收率都不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的萘哌地爾的制備方法，方法的收率 高、反應(yīng)和重結(jié)晶容易進(jìn)行、產(chǎn)品純度高。

本發(fā)明提供萘哌地爾的制備方法，包括將1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán) 氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中加熱至溶劑沸點(diǎn)， 在回流攪拌的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理得到萘哌地爾。

合成路線如下：

其中，所述無機(jī)堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中 的一種或多種。

所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種， 優(yōu)選的，有機(jī)溶劑為乙醇或正丁醇。

所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪與α-萘酚的摩爾比 為1∶1～1.5，優(yōu)選為1∶1～1.3。

所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪與無機(jī)堿的摩爾比 為1∶1～3，優(yōu)選為1∶1～2。

所述反應(yīng)時(shí)間為5～9小時(shí)，優(yōu)選為5～7小時(shí)。

所述后處理包括使用有機(jī)溶劑對萘哌地爾進(jìn)行重結(jié)晶。

所述有機(jī)溶劑選自無水乙醇、丙醇或丙酮，優(yōu)選無水乙醇或丙酮。

反應(yīng)產(chǎn)物的后處理具體為：反應(yīng)結(jié)束后，先在室溫下放置，然后 采用常規(guī)方法過濾，使用無水乙醇、丙醇、丙酮等有機(jī)溶劑將萘哌地 爾進(jìn)行重結(jié)晶，再分離溶劑即可得到純凈的萘哌地爾晶體，收率約為 90％。產(chǎn)品符合USP、BP、日本藥局和中國藥典各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

優(yōu)選地，本發(fā)明萘哌地爾的制備方法包括將1-(2-甲氧基苯 基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和氫氧化鈉溶于正丁醇中，加熱 至沸點(diǎn)，攪拌下回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理得到萘哌地 爾；其中，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和 氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.3∶2。

本發(fā)明的萘哌地爾的制備方法具有下述有益效果：方法新穎， 產(chǎn)物收率高、產(chǎn)品純度高、操作簡單，因此本發(fā)明方法適合用于工業(yè) 生產(chǎn)，以生產(chǎn)優(yōu)良的抗高血壓藥物。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

于500ml圓底燒瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)- 哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(17.3g，0.12mol)、氫氧化鉀(8.4g，0.15 mol)溶于100ml乙醇中，再補(bǔ)加乙醇50ml加熱至沸點(diǎn)，攪拌下回流反 應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，析出大量晶體，然后過濾，干燥 得微黃色固體39.0g。