[發明專利]HCV NS3-NS4A蛋白酶抑制

無效

• 申請號: 200910262566.0
• 申請日: 2005-09-30
• 公開（公告）號: CN102160891A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: C·林;W·P·泰勒
• 申請（專利權）人: 威特克斯醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K45/00;A61P31/14;A61L2/16;A61L101/46
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

本申請是2005.09.30提交的CN?200580041231.6，題為“HCVNS3-NS4A蛋白酶抑制”的分案申請。

技術領域

本發明涉及抑制絲氨酸蛋白酶、特別是抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。這些化合物通過干擾HCV生命周期發揮作用，并且是有用的抗病毒藥。本發明進而涉及既可離體應用也可給予HCV感染病人的組合物。本發明也涉及給病人施用本發明組合物治療HCV感染的方法。

背景技術

丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一個備受關注的人類醫學問題。估計全球有3％的人血清流行，故HCV被認為是大多數非甲非乙型肝炎病例的致病因子[Alberti?A等.丙型肝炎的自然史.J?Hepatology.1999，31(Suppl.1)：17～24]。單單在美國約有4百萬人可能被感染[Alter?MJ等.美國病毒性肝炎的流行病學.Gastroenterol?Clin?North?Am，1994，23：437～455；Alter?MJ.美國的HCV感染.J?Hepatology，1999，31(Suppl?1)：88～91]。

首次暴露于HCV，僅約20％感染者發展成臨床急性肝炎，而其他人表現出感染自發消退。可是在幾乎70％病例中HCV確立了能持續幾十年的慢性感染[Iwarson?S.慢性肝炎的自然病程.FEMS?Microbiology?Reviews，1994，14：201～204；Lavanchy?D等.丙型肝炎的全球監督和管理.J?Viral?Hepatitis，1999，6：35～47]。這通常會造成復發和進行性惡化的肝臟炎癥，常常會導致更嚴重的疾病狀態如肝硬化和肝細胞癌[Kew?MC.丙型肝炎和肝細胞癌.FEMS?Microbiology?Reviews，1994，14：211～220；Saito?I等.HCV感染伴發肝細胞癌.Proc?Natl?Acad?Sci?USA，1990，87：6547～6549]。遺憾的是，對慢性HCV使人衰弱的進程尚無普遍有效的治療方法。

HCV基因組編碼一種3010～3033個氨基酸的多聚蛋白[Choo?QL等.HCV的多樣性與基因組成.Proc?Natl?Acad?Sci?USA，1991，88：2451～2455；Kato?N等.日本非甲非乙型肝炎病人的人類HCV基因組的分子克隆.ProcNatl?Acad?Sci?USA，1990，87：9524～9528；Takamizawa?A等.從人攜帶者中分離得到HCV基因組的結構和組織.J?Virol，1991，65：1105～1113]。推測這種HCV非結構性(NS)蛋白為病毒復制提供了必需的催化機制。NS蛋白由多聚蛋白的蛋白裂解而來[Bartenschlager?R等.HCV的非結構性蛋白3編碼切割NS3/4和NS4/5接頭所需的絲氨酸型蛋白酶.J?Virol，1993，67：3835～3844；Grakoui?A等.HCV編碼的絲氨酸蛋白酶的特征：蛋白酶依賴性多聚蛋白切割位點的測定.J?Virol.1993，67：2832～2843；Grakoui?A等.HCV多聚蛋白裂解產物的表達和鑒定.J?Virol，1993，67：1385～1395；Tomei?L等.NS3是HCV多聚蛋白加工所需的絲氨酸蛋白酶.J?Virol，1993，67：4017～4026]。

HCV?NS3包含絲氨酸蛋白酶活性，它可幫助加工處理大多數病毒酶，因此被認為對病毒復制和感染性是必需的。HCV?NS3絲氨酸蛋白酶對病毒復制是必需的，因為催化三聯體的取代導致在黑猩猩上感染性的喪失[Kolykhalov?AA等.HCV編碼的酶活性和3’非翻譯區RNA保守元件是體內病毒復制所必需的.J?Virol，2000，74：2046～2051]。已知NS3的頭181個氨基酸(病毒多聚蛋白的1027～1207殘基)含有NS3的絲氨酸蛋白酶區域，能加工處理HCV多聚蛋白所有4個下游位點[Lin?C等.HCV?NS3絲氨酸蛋白酶：反式裂解要求和加工動力學.J?Virol，1994，68，8147～8157]。

HCV?NS3絲氨酸蛋白酶及其相關輔助因子NS4A幫助加工病毒非結構性蛋白區成為包括所有病毒酶在內的各非結構性蛋白。這種加工類似于人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進行的加工，此酶也涉及病毒蛋白的加工。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制劑，對人是有效的抗病毒藥，提示阻斷病毒生命周期的這一階段可導致具有治療作用的活性藥物產生。因此它是發現藥物的有吸引力的靶標。