[發明專利]一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑

有效

• 申請號: 200910255710.8
• 申請日: 2009-12-24
• 公開（公告）號: CN101708160A
• 公開（公告）日: 2010-05-19
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南數爾藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/663;A61P3/14;A61P19/08;A61P35/04
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技術領域

本發明涉及一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

帕米膦酸二鈉，其化學名為3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物，分子式：C₃H₉NNa₂O₇P₂·5H₂O，分子量：369.11，為雙膦酸類藥物，體外和動物試驗表明可強烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細胞的活性，對骨質的吸收具有十分顯著的抑制作用，對癌癥的溶骨性骨轉移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。

帕米膦酸二鈉由于口服生物利用度極低和其消化道的副作用，目前主要以注射液和凍干粉針劑的方式靜脈給藥，其臨床應用的效果已經得到廣大患者的認可，但目前市場上的上述制劑質量不是很好，帕米膦酸二鈉本身穩定性不好，其注射液長期貯存會出現顏色加深，澄明度不合格的現象，而凍干粉針劑也會出現復溶后澄明度差，酸度下降的嚴重問題，據報道酸度降低時會增加靜脈型興奮和其它不期望的副作用，而且肌肉(皮下)注射或靜脈泄漏會引起注射部位的強烈刺激，導致局部組織反應，包括壞死。因此迫切需要質量優良的帕米膦酸二鈉制劑。

本發明人經過長期認真的研究，進行了大量的實驗，出人意料地發現，應用乳化混懸技術制成注射劑，解決了帕米膦酸二鈉制劑存在的上述問題，由此完成了本發明。本發明的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，與現有技術相比，具有意想不到的效果，主要優點為穩定好、生物利用度高、毒副作用少等。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定的帕米膦酸二鈉注射劑，具體的說，通過一定含量的表面活性劑、去氧膽酸鈉和活性成分的組合，采用乳化混懸技術制成本發明的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，解決了其注射劑常見的質量問題，降低了副作用，獲得了令人滿意的技術效果。

本發明解決的技術方案如下：

本發明提供一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑，由以下重量份的組分制成：帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑2-18份、去氧膽酸鈉1-10份，滲透壓調節劑0-10份，凍干支持劑0-30份。

作為本發明一優選實施方案，上述所述的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，由以下重量份的組分制成：帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑5-8份、去氧膽酸鈉1.5-6份，滲透壓調節劑0-5份，凍干支持劑0-16份。

其中，上述所述的組分中，表面活性劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、吐溫80、膽固醇、聚維酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、膽固醇、平平加、明膠、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，最優選蛋黃卵磷脂和膽固醇重量比為4∶1的組合。

其中，上述所述的組分中，凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種，優選為甘露醇和海藻糖。

其中，上述所述的組分中，滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、丙二醇中的一種或幾種，優選為氯化鈉。

作為本發明最優選實施方案之一，由如下組分制成1000瓶帕米膦酸二鈉混懸注射劑：帕米膦酸二鈉15g、蛋黃卵磷脂60g、膽固醇15g、去氧膽酸鈉22.5g、甘露醇150g。

作為本發明最優選實施方案之二，由如下組分制成1000瓶帕米膦酸二鈉混懸注射劑：帕米膦酸二鈉30g、蛋黃卵磷脂144g、膽固醇36g、去氧膽酸鈉120g、海藻糖360g。

作為本發明最優選實施方案之三，由如下組分制成1000支帕米膦酸二鈉混懸注射劑：帕米膦酸二鈉15g、蛋黃卵磷脂96g、膽固醇24g、去氧膽酸鈉90g、氯化鈉45g。

本發明解決的技術方案還包括：

一種制備帕米膦酸二鈉混懸注射劑的方法，包括如下步驟：

(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入帕米膦酸二鈉混合均勻，70-90℃水浴加熱攪拌至熔融狀態；

(2)將上述液體保溫70-90℃條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經高壓乳勻機循環乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑，或者，向乳化液中加入滲透壓調節劑，溶解后過濾分裝，滅菌，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。

其中，注射用水的量為所有原輔料重量總和的6-20倍；組織搗碎器為JJ-2B型高速組織搗碎機，轉速為12000-15000r/min，剪切攪拌20-30分鐘；高壓乳勻機型號為NS1001L，由意大利GEA?Niro?Soavi公司進口，最大工作壓力1500bar，產量10L/hr，循環乳化4-5次。