[發明專利]用于治療TNF-α相關疾病的人抗體的制劑

有效

• 申請號: 200910253163.X
• 申請日: 2003-08-15
• 公開（公告）號: CN101721702A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: H·-J·克勞澤;L·鮑斯特;M·迪克斯
• 申請（專利權）人: 艾博特生物技術有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/34;A61P1/00;A61P9/00;A61P11/00;A61P17/00;A61P19/02;A61P19/04;A61P19/08;A61P29/00;A61P31/00;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;付磊

本發明是申請號為03824272.9、申請日為2003年8月15日的發明專利申請的分案申請。?

發明背景?

腫瘤壞死因子α(TNFα)是由多種類型的細胞產生的細胞因子，包括單核細胞和巨噬細胞，最初是根據它們誘導某些小鼠腫瘤壞死的能力鑒定的(例如，參見，Old，L.(1985)Science?230：630-632)。隨后，證實了與惡病質相關的被稱為惡病質蛋白的因子是與TNFα相同的分子。業已證實了TNFα與介導休克相關(例如，參見，Beutler，B.和Cerami，A.(1988)Annu.Rev.Biochem.57：505-518；Beutler，B.and?Cerami，A.(1989)Annu.Rev.Immunol.7：625-655)。另外，業已證實了TNFα與多種其他人類疾病和失調的病理生理學相關，包括膿毒癥，感染，自身免疫性疾病，移植排斥和移植物抗宿主病(例如，參見，Moeller，A.，等(1990)Cytokine?2：162-169；Moeller等的美國專利5,231,024；Moeller，A.等的歐洲專利公開260?610?B1，Vasilli，P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10：411-452；Tracey，K.J.和Cerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45：491-503)。?

由于人TNFα(hTNFα)在多種人類疾病中的有害作用，業已設計了治療方案，以抑制或抵消hTNFα活性。具體地講，業已尋求能結合并且中和hTNFα的抗體，作為抑制hTNFα活性的手段。所述抗體中的一些最早的抗體是由雜交瘤分泌的小鼠單克隆抗體(mAbs)，所述雜交瘤是用hTNFα免疫的小鼠的淋巴細胞制備的(例如，參見，Hahn?T；等，(1985)Proc?Natl?Acad?Sci?USA?82：3814-3818；Liang，C-M.，等(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.137：847-854；Hirai，M.，等(1987)J.Immunol.Methods?96：57-62；Fendly，B.M.，等(1987)Hybridoma?6：359-370；Moeller，A.，等(1990)Cytokine?2：162-169；Moeller等的美國專利5,231,024；Wallach，D.的歐洲專利公開186?833?B1；Old等的歐洲專利申請公開218?868?A1；Moeller，A.等的歐洲專利公開260?610?B1)。盡管這些小鼠抗-hTNFα抗體通常表現出對hTNFα的高的親和力(例如，K_d≤10^-9M)，并且能夠中和hTNFα活性，它們在體內的應用可能會受到與將小鼠抗體用于人類相關的問題的制約，如短的血清半衰期，不能夠誘導某些人效應物功能，并且在人體內引發不希望的對所述小鼠抗體的免?疫反應(″人抗-小鼠抗體″(HAMA)反應)。?

為了克服與將全鼠抗體用于人體相關的問題，業已通過遺傳工程方法使鼠抗-hTNFα抗體更“人樣”。例如，業已制備了嵌合抗體，其中，所述抗體鏈的可變區是源于鼠的，而所述抗體鏈的恒定區是源于人的(Knight，D.M，等(1993)Mol.Immunol.30：1443-1453；Daddona，P.E.，等的PCT公開WO?92/16553)。另外，業已制備了人源化抗體，其中，所述抗體可變區的高變區是源于鼠的，而所述可變區的其余部分和抗體恒定區是源于人的(Adair，J.R.等的PCT公開WO?92/11383)。不過，由于所述嵌合的和人源化抗體仍然保持了某些鼠序列，它們仍然會誘導不希望的免疫反應，所述人抗-嵌合抗體(HACA)反應，特別是在長期施用時的反應，例如，用于慢性疾病，如類風濕關節炎時更是如此(例如，參見，Elliott，M.J.，等(1994)Lancet?344：1125-1127；Blliot，M.J.，等(1994)Lancet?344：1105-1110)。?