[發明專利]一種消旋生育酚的制備方法

無效

• 申請號: 200910250903.4
• 申請日: 2009-12-18
• 公開（公告）號: CN102101853A
• 公開（公告）日: 2011-06-22
• 發明（設計）人: 裴東;周浩然
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D311/72
• 分類號: C07D311/72
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種d，l-α-生育酚(消旋生育酚)的制備方法。特別涉及一種采用金屬鹽酸鹽MCl_n/金屬單質M的混合體系作為異植物醇和三甲基氫醌縮合的催化體系，制備消旋生育酚的方法。

背景技術

生育酚作為一種十分優良的抗氧化劑，在藥品、食品、化妝品等行業有著廣泛的用途。然而僅靠天然的生育酚遠遠不能夠滿足這個龐大的市場需求。過去幾十年，化學工作者在如何有效制備消旋生育酚方面做出了巨大的努力。通常，通過異植物醇和三甲基氫醌的縮合來制備，其反應式如下：

而催化體系多數都是在布朗斯特酸或路易斯酸中選擇。比如CN1108254公開了在三氟甲磺酸鈧的存在下，異植物醇和三甲基氫醌發生縮合，得到消旋生育酚。CN1123278公開了使用氯化鋅和濃鹽酸作為催化體系發生縮合制備消旋生育酚。CN1253950公開了在三氟甲基磺酰基胺及其金屬鹽存在下，異植物醇和三甲基氫醌縮合來制備生育酚。CN1455775則公開了一種新的催化體系，將鋅鹽包涂在氧化鋁-硅膠上，以提高催化效率。縱觀這些研究，基本上都能夠高產率的獲得生育酚產品，但是每一種方法都還有不盡人意的地方。比如，有些方法使用的催化體系所用到的路易斯酸比較昂貴，或者需要對催化劑做一些諸如負載、包結等特殊處理，增加了工序；而且生育酚的特性決定了它非常容易被氧化而變質，因此如何在反應中保證生育酚不被氧化也是合成工藝中十分值得研究的課題。特別是，如果要獲得藥用注射級的生育酚，除了要獲得高產率的產品以外，還要保證產品的質量能夠達到注射用的要求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種消旋生育酚的制備方法。進一步地，還提供一種藥用注射級的消旋生育酚的制備方法。

生育酚在制備的過程中非常容易被氧化，本發明人經過多次試驗，意外發現在催化體系中添加金屬單質可以有效的抑制生育酚被氧化的這種趨勢。因此本發明采用金屬鹽酸鹽MCl_n/金屬單質M的混合體系作為異植物醇和三甲基氫醌縮合的催化體系，反應式如下：

M選自鋅、銅、鋁、鎂、錫、鈦原子的一種，n表示金屬原子M的化合價，選自1-4之間的一個整數。

在這個催化體系中，金屬鹽酸鹽主要起到催化反應的作用，加入金屬單質的作用在于一方面在濃鹽酸條件下可以部分生成其鹽酸鹽，進一步加強催化作用；另一方面由于金屬單質的還原性可以抑制產品生育酚被氧化，提高收率。此催化劑不需進行特殊處理。

先將金屬鹽酸鹽加入反應溶劑中，然后加入原料三甲基氫醌，慢慢滴加濃鹽酸，待原料溶解后，開始滴加異植物醇，溫度控制在40～60℃，反應4-8小時，加入金屬單質，緩慢升溫至50～80℃，反應2～4小時。反應結束后減壓回收溶劑，濃縮物用石油醚溶解，加入蒸餾水靜置分液，干燥后回收溶劑，得到生育酚粗品。

金屬鹽酸鹽與三甲基氫醌的摩爾比為2∶3～3∶2，優選1∶1。金屬單質與三甲基氫醌的摩爾比為1∶20～1∶5，優選1∶10。

三甲基氫酮與異植物醇的摩爾比為1∶1～1∶1.5，優選1∶1～1∶1.1。

反應溶劑一般是有機酸低級酯，優選乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯，更優選乙酸乙酯。

本發明使用的所有原材料都是常規使用的，均可從市場購得。

本發明還提供了消旋生育酚的純化方法。為了得到注射級的消旋生育酚，我們還需對上述方法獲得的消旋生育酚進行純化，去除一些雜質及有機殘留物質等，以達到注射用的要求。

本發明采用柱層析和高真空蒸餾相結合進行純化。柱層析使用的填充劑可以是200-400目的硅膠、硅膠H、硅膠G、硅膠GF或100-300目的氧化鋁。高真空蒸餾的真空度要求在20Pa以下。消旋生育酚粗品經過這兩步純化，純度可達99％以上，且有機殘留、色度、重金屬殘留、吸收系數等理化指標均能達到注射用的要求。

本發明采用氣相色譜法檢測產品純度。

本發明的所述的制備方法不僅原料易得，價格便宜，操作簡單，而且可以很好的抑制產品生育酚被氧化，所以這套催化體系具有很好的應用前景。適于工業化大生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進行具體的描述。由技術常識可知，本發明可以通過其他的不脫離其精神實質或必要特征的實施方案來實現。因此，下列實施方案，就各方面而言，都只是舉例說明，并不是僅有的。所有在本發明范圍內或等同本發明的范圍內的改變均被本發明包含。

實施例1?消旋生育酚的制備