[發明專利]賽米司酮固體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200910247346.0
• 申請日: 2009-12-29
• 公開（公告）號: CN102106805A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發明（設計）人: 鄭斯驥;譚波;袁少卿;傅麟勇
• 申請（專利權）人: 上海中西制藥有限公司;上海中西三維藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/16;A61K31/565;A61P5/36;A61P43/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及賽米司酮固體制劑及其制備方法。

背景技術

賽米司酮屬于甾體化合物，化學名為：11β-(4-(N-甲基-N-環己基胺基)苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，分子量497.71，具有孕激素受體拮抗和糖皮質激素受體拮抗雙重作用。中國專利文獻CN1287123公開了其制備方法及其藥物組合物和應用。

賽米司酮屬于弱堿類藥物，在水中難溶。在制備固體制劑時，需將賽米司酮粉碎到一定的細度，以保證該固體制劑口服后能迅速溶出。目前，對水難溶性藥物的粉碎一般都采用機械粉碎方法。但是，機械粉碎的處理方法存在粉塵多、污染環境和損耗大等缺陷。更嚴重的問題是，吸入賽米司酮會對操作人員健康產生不良影響，產生勞動防護存在安全隱患的問題。

另外，目前較廣泛使用機械粉碎的方法粉碎藥物活性成分，如常采用的萬能粉碎機，粉碎處理后的粒徑一般達到100微米左右。由該方法粉碎處理后制得的固體制劑的溶出特性尚不夠理想。

由于賽米司酮活性較高，在固體制劑中含量較低(≤30wt％)，因此在機械粉碎處理的工藝中，還涉及其與賦形劑混合的分散均勻性問題。通常，采用將藥物活性成分與賦形劑等量稀釋逐步擴大的方法，以使藥物在固體制劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁瑣，同樣會產生粉塵多、污染環境、損耗大和勞動防護存在安全隱患等諸多問題。

此外，固體制劑的制備還需考慮產品的各種性能是否能滿足藥劑領域的的要求。例如，是否能保證較佳的含量均勻度。再例如，穩定性是固體制劑質量的考察重點，其包括在固體制劑貯存期內，藥物活性成分的化學穩定性、有關物質(即雜質)的含量、固體制劑性狀穩定性、以及溶出穩定性等，是否處在藥品標準限度內。

因此，針對賽米司酮，亟待尋求既可避免機械粉碎處理方法的上述缺陷，又可保證各種性能優良的賽米司酮固體制劑的制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的賽米司酮固體制劑制備方法通過機械粉碎的方式選擇控制賽米司酮的粒徑，會造成環境污染、損耗大，存在嚴重的安全隱患，并且賽米司酮固體藥物制劑的溶出特性尚不夠理想的缺陷，而提供操作更簡便，污染更小，沒有前述安全隱患，且可顯著提高能所得賽米司酮固體制劑溶出特性，并保證較佳的穩定性和含量均勻度的制備方法，以及由該方法制得的賽米司酮固體制劑。

為解決上述技術問題，本發明獨特的采用下述兩種方法：

一、方法一

本發明的方法一包括如下步驟：將賽米司酮溶于溶劑中，制得含藥液，之后，將輔料和所述的含藥液均勻混合，進行濕法制粒；其中，所述的溶劑為有機溶劑或質量百分比85％以上的有機溶劑的水溶液；所述的有機溶劑為賽米司酮可溶的藥劑領域可接受的有機溶劑。

本發明的方法一中，賽米司酮的用量根據其在固體制劑中的常規含量確定，一般為濕法制粒干物料的質量百分比1～30％，較佳的為2～10％。根據需要，除賽米司酮外，還可加入其他藥物活性成分，制備為賽米司酮復方固體制劑。

本發明的方法一中，所述的有機溶劑根據賽米司酮可溶解的原則在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇，如乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和異丙醇等，優選乙醇和/或丙酮，最優選乙醇。所述的質量百分比85％以上的有機溶劑的水溶液，較佳的為質量百分比90％以上的有機溶劑的水溶液，更佳的為90％以上的乙醇水溶液。

所述的溶劑的用量以至少使得賽米司酮可溶解，至少為濕法制粒所需制粒液最小量為準，一般為濕法制粒干物料的質量百分比5～100％，較佳的為10～50％。