[發明專利]一種單磷酸阿糖腺苷的制備方法

無效

• 申請號: 200910246573.1
• 申請日: 2009-11-29
• 公開（公告）號: CN102079766A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: 魏雪紋;李強;袁芳
• 申請（專利權）人: 海南中化聯合制藥工業股份有限公司
• 主分類號: C07H19/20
• 分類號: C07H19/20;C07H1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗病毒藥物單磷酸阿糖腺苷的合成技術領域。

背景技術

單磷酸阿糖腺苷(化學名稱為：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺嘌呤5’-單磷酸酯，Ara-AMP)，屬核苷酸類抗病毒藥，為阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制劑。其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低從而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，其與脫氧腺苷三磷酸競爭的結合到病毒DNA上，從而選擇性抑制病毒聚合酶和核苷酸還原酶活性，抑制了病毒DNA的繼續合成。

單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，對各種DNA病毒有明顯的抑制活動。在國內廣泛用于治療病毒性乙型肝炎。

文獻報道的化學合成方法主要有兩種：

(1)半合成法：由木糖腺苷或核糖腺苷通過2′-羥基轉位。合成路線如下：

(2)全合成法：由D-阿拉伯糖為起始原料進行全合成，合成路線如下：

以上半合成法的路線反應步驟長，在8，2′-位環化要高溫高壓，中間體分離也有難度，H₂S開環也要高壓和絕對無水，設備要求高，易腐蝕設備、污染大，易造成工作人員中毒。全合成法經工藝改進后，革去苯、汞，阿糖腺苷總收率可達32％，但成本也是比較大，不利于工業化生產。

故針對以上現有技術的不足提供了單磷酸阿糖腺苷一種新的合成線路，以達到操作方便，生產成本低，可以工業優化推廣的

發明內容

本發明的目的在于提供一種以阿糖腺苷為原料，工藝路線短，收率較高，可實現工業化生產的一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。

本發明提供的單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，其制備方法包括：以阿糖腺苷為原料，在磷酸三乙酯溶解，經保護加入三氯氧磷低溫反應，經過活性炭脫色等后處理得粗品單磷酸阿糖腺苷。本發明工藝路線短，收率比較高，減少了反應成本。通過該法制備單磷酸阿糖腺苷操作簡單，容易實現工業化生產，提高了生產效率。

此發明涉及的合成路線包括如下步驟：

(1)以阿糖腺苷為原料，溶于磷酸三乙酯中，氮氣流保護，低溫攪拌，滴加三氯氧磷，保溫(-10℃～5℃)反應；

(2)將反應液倒入水中，加入活性炭脫色，滴加NaOH溶液調測pH(6～8)，抽濾，濾液用二氯甲烷提取，有機相再用水洗，合并水相，調節pH(4～6)，冷卻過夜，析晶，過濾，烘干，得粗品。

該制備過程用化學方程式表示如下：

整個合成路線以阿糖腺苷為起始原料，低溫條件下進行。

在步驟(1)中，有機溶媒為磷酸三乙酯。

在步驟(1)中，滴加無水三氯氧磷。

在步驟(2)中，用活性炭進行脫色處理。

在步驟(2)中，以二氯甲烷作為提取液。

在步驟(2)中，以40％NaOH溶液調PH.

具體實施方式

現下面再以實施例方式對本發明所述單磷酸阿糖腺苷合成方法作進一步說明：

按照本實施例的單磷酸阿糖腺苷的制備方法，它依次包括如下步驟：

(1)取阿糖腺苷，溶于1000ml磷酸三乙酯中，氮氣流保護，低溫攪拌下滴加三氯氧磷60ml，5℃保溫反應2.5小時；

(2)將反應液倒入1000ml水中，不停攪拌，加入10g活性炭脫色，滴加40％NaOH溶液調PH＝8.0，脫色30分鐘，抽濾，濾液用1000ml二氯甲烷提取，有機相再用水洗；合并水相，滴加40％NaOH調節pH＝3.0，冷卻過夜，析晶，過濾，烘干，得粗品。