[發明專利]鹽酸阿齊利特的晶型Ⅲ及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910244877.4
• 申請日: 2009-12-17
• 公開（公告）號: CN101735204A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 劉穎;劉冰妮;劉默;黃長江;劉登科;白玫;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/496;A61P9/06
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明屬于抗心律失常藥物領域，更具體地說，是涉及鹽酸阿齊利特 (Azimilide?dihydrochloride)或式(I)的1-{[5-(4-氯苯基)呋喃甲叉基]氨基} -3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽的晶型III及其制備方法、含有它的藥 物組合物及其在制造抗心律失常藥物中的用途。

背景技術

心律失常是一類嚴重的致死性疾病，據不完全統計，美國因心室性纖維性 顫動導致的心臟猝死人數每年大約為40～60萬。目前國際公認的Vaughan?Williams 分類法按電生理學特性將抗心率失常藥物分為I～IV類。基于國外大型臨床實驗 結果可知，I類藥物較易誘發嚴重的室性心律失常，同時在療效及患者耐受性 方面也均有不盡如人意之處。因此，近年來抗心律失常藥物治療有從應用I類 藥物向III類藥物轉變的傾向。III類抗心律失常藥物的共同作用機制是特異性阻 斷延遲整流鉀通道電流(IK)，延長心肌動作電位時程(APD)和有效不應期 (ERP)，從而延長心肌復極。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛爾 (Sotalol)為代表的第一代藥物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide) 為代表的第二代藥物已經發生了不良反應且存在逆向心率依賴性(reverse?rate dependence)，而且因長期使用已產生耐受性，臨床應用受到很多限制。

鹽酸阿齊利特(Azimilide?dihydrochloride)，化學名為1-{[5-(4-氯苯基)呋 喃甲叉基]氨基}-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽，是第三代復合型III 類抗心律失常藥物。由美國寶潔公司(Procter&Gamble)研制開發，目前在美 國、德國、加拿大已處于臨床研究之中。它既可以阻斷快速延遲整流外向鉀通 道(I_Kr)，也可以阻斷慢速延遲整流外向鉀通道(I_Ks)，目前市場上尚沒有一 個藥物具有這種新穎的作用機制。其不良作用相對于許多其他的傳統抗心律失 常藥物顯現出較低的發生率，耐受性好，且不存在逆向心率依賴性。在臨床上 用于室性心動過速、室上性心律失常的治療、心房顫動及心肌梗死后猝死的預 防，也用于預防埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)病人的室性心動過速。臨床研究 表明，該藥具有以下特點：對血壓和心率的影響較低；對人體心電圖的PR或QRS 間期無影響；口服能完全吸收，不受食物影響；可每天服用一次；使用劑量與 年齡、性別、肝、腎功能無關等，因此成為國內外抗心律失常藥物研究的熱點。

化學結構：

分子式：C₂₃H₂₈ClN₅O₃·2HCl

分子量：450.5

CAS#：149888-94-8

該產品的制備方法國內外已有報道，如文獻US?5462940和文獻WO 9955700。文章《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜志，2006：16(4)： 226-228中也記載了鹽酸阿齊利特的制備方法，但均未涉及鹽酸阿齊利特的晶 型。鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現性好的化 合物是重要的。

本發明人重復了《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜志，2006：16(4)： 226-228中記載的純化方法，即無水乙醇-水(9∶2)進行精制。或使用丙酮代 替無水乙醇，于丙酮-水(7～5∶2～4)范圍內進行嘗試，均得到單一的晶體X- 粉末衍射數據，特征如下(見附圖1)：

紅外光譜顯示的特征吸收如下(見附圖2)：

3435cm^-1、2940cm^-1、2834cm^-1、1777cm^-1、1731cm^-1、1516cm^-1、1417cm^-1、 1235cm^-1、798cm^-1、609cm^-1。

發明內容

本發明的一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型III。