[發(fā)明專利]一種合成奧美沙坦酯的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910236133.8
• 申請日: 2009-10-28
• 公開（公告）號: CN102050816A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發(fā)明（設計）人: 諶倫華;張志強;郭夏;李萍
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫(yī)學技術有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物化合物奧美沙坦酯的制備方法。

背景技術

奧美沙坦酯(olmesartan?medoxomil)是一種降低血壓的藥物，，屬于血管緊張素II受體拮抗劑，通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統發(fā)揮降壓效應。該品由日本三共公司開發(fā)，于2002年8月在美國上市。該品可選擇性地、難以逆轉的阻斷AT₁受體，而對其他受體系統基本無影響。與以往的同類藥物比較，該品有如下特點：降壓效果好、谷/峰比非常理想、良好耐受性和劑量小，成本低。

關于奧美沙坦酯制備方法已有文獻報道，如專利JP(31)27098，EP503785，CN106563A。在上述文獻報道的方法中，奧美沙坦酯的制備采用N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基聯苯-2-基)四唑)和2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯為原料，在叔丁醇鉀或氫化鈉的作用下在DMA中縮合生成2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯基甲基四唑-5-基)苯基]苯基}咪唑-5-羧酸乙酯，該反應的條件較復雜，是整個奧美沙坦酯路線的關鍵步驟。本專利則提供了制備奧美沙坦酯的一種新方法，為該藥物的制備提供了一個新選擇。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、成本較低的一種奧美沙坦酯的制備方法。該方法的特征是，以(II)化合物為原料，經過無須分離中間體的兩步反應得到式(V)化合物，式(V)化合物進一步的可以根據已知的方法制備出奧美沙坦酯，反應式如下：

該化合物的合成方法包括：第一步，將式(II)化合物與氯化亞砜反應得到式(III)中間體；第二步，式(III)化合物不經分離在堿和碘化物的作用下，直接和式(IV)化合物反應得到式(V)化合物。

本發(fā)明還提供一種化合物的合成方法，其中式(II)化合物中代表N-三苯基-四唑-5-基。

本發(fā)明還提供一種化合物的合成方法，式(IV)化合物中R₂代表氫原子，R₃代表-COOEt。

本發(fā)明還提供一種化合物的合成方法，式(III)化合物和式(IV)化合物之間反應的堿性催化劑是K₂CO₃，碘化物為碘化鈉或碘化鉀。

本發(fā)明還提供一種化合物的合成方法，式(III)化合物和式(IV)化合物之間反應的溫度為40℃至回流。

本發(fā)明的特征是，反應的收率較高，成本較低。

具體實施方式

以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。

實施例1：(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-4-基)-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[1H-四唑-5-基]-1，1’-聯苯基-4-基]-甲基}-1H-咪唑-5-羧酸甲酯的制備

將1g?N-三苯甲基-5-(4’-羥甲基聯苯-2-基)四唑和150mL二氯甲烷加入到反應器中，冰浴下滴加3.5g二氯亞砜與50mL二氯甲烷的混合溶液。滴畢，室溫攪拌1小時，TLC顯示反應完畢且有一新化合物(中間體III)產生，繼續(xù)向反應混合物中加10g碳酸鉀和0.67g2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯，加熱回流4小時。反應液冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓蒸出溶劑，用乙酸乙酯∶乙醚＝1∶1重結晶得10.6g目標化合物，產率85％。