[發明專利]用于治療糖尿病的聯合用藥及藥物組合物

無效

• 申請號: 200910235596.2
• 申請日: 2009-09-29
• 公開（公告）號: CN101757627A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 李付鸞
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/785;A61P3/10;A61K31/4439
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及兩種化學藥物聯合治療糖尿病及其并發癥的用途，以及由這兩種藥物組成的藥物組合物，屬于化學藥物領域。

背景技術

糖尿病分主要為1型糖尿病、2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)和妊娠等其他原因引起的糖尿病。其中2型糖尿病占患者總數的90％以上。2型糖尿病是因胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌絕對或相對不足而引起的以高血糖和多發并發癥并存等為特征的內分泌代謝性疾病，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理及生理的特征。

據世界衛生組織(WHO)統計，目前全球糖尿病患者約為1.94億，到2030年還將翻一番。中國的糖尿病患者已達4000萬左右，僅次于印度居世界第二位。我國的糖尿病人群中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數的90％～95％。2型糖尿病已成為威脅我國國民健康的主要疾病之一。中華醫學會糖尿病學分會最新完成的中國糖尿病流行病學調查顯示：目前，在我國城鎮人口中，糖尿病患者大概有4100萬人，患病率已達3.2％，年平均增長率已接近10％。在經濟相對發達的北京上海等大城市，糖尿病的發病率更是達到8％左右。

從目前的總體臨床用藥情況來看化學藥物仍是治療糖尿病的主力軍。

噻唑烷二酮類藥物的特點是能明顯增強機體組織對胰島素的敏感性，改善胰島β細胞功能，實現對血糖的長期控制，降低糖尿病并發癥發生的危險。由于其同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的作用。臨床上作為胰島素增敏劑，增加機體對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。噻唑烷二酮類藥物可直接降低胰島素抵抗，顯著改善β細胞功能，實現血糖的長期控制，以此減低糖尿病并發癥發生的風險，同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的作用。

噻唑烷二酮類藥物因其減輕胰島素抵抗，同時改善并保護β細胞功能，改善糖、脂代謝，因而具有減少心血管危險因素及延緩疾病進程的作用。因此，在臨床診療中，對于肥胖或超重的2型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代謝綜合征的2型糖尿病患者，應優先并盡早給予噻唑烷二酮類藥物。早期使用噻唑烷二酮類藥物，決不僅僅意味著血糖、糖化血紅蛋白水平和血脂水平的下降和達標，更重要的潛在益處在于對β細胞功能的保護和改善，進而延緩糖尿病患者病情進展，改善諸多心血管危險因素，預防慢性并發癥及心血管事件的發生及發展，提高患者生存質量，減少患者的致殘率和致死率。

吡格列酮，英文名Pioglitazone，化學名為(±)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2，4-噻唑烷二酮。吡格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機制與胰島素的存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，吡格列酮不促進胰島素分泌，其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調節許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關基因的轉錄。

動物實驗表明，吡格列酮可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素因癥及高三酰甘油。吡格列酮引起的代謝變化導致了依賴胰島素的組織應答的增加。臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對細胞的反應性，并改善體內葡萄糖代謝障礙。

膽汁酸螯合劑為樹脂類物質，在腸道不被吸收卻與膽酸呈不可逆的結合并隨糞便排出，使腸道膽汁酸重吸收減少。一方面加速肝內利用膽固醇降解成更多的膽汁酸，另一方面也使腸道吸收膽固醇減少從而降低了體內膽固醇水平；這樣通過反饋調節增強了肝細胞表面LDL受體活性，攝取更多的LDL進行分解代謝。這類藥物可使血清TC降低20％-30％，HDL-C也有不等程度的升高，適合于除純合子家族性高膽固醇癥外的任何類型的高膽固醇血癥患者。膽汁酸螯合劑的具體實例為考來烯胺、考來維侖。

考來維侖，英文名Colesevelam，colesevelam?hydrochlorlde，商品名WelChol，化學名N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己銨與(氯甲基)環氧乙烷、2-丙烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺鹽酸鹽的聚合物，是美國GelTex?Pharmaceuticals?Inc?Centre公司開發的一個非吸收型的膽汁酸螯合劑，2000年FDA批準用于治療高膽固醇血癥，2000年9月在美國首次上市。考來維侖為與表氯醇交聯，并以1-溴癸烷和溴化(6溴己基)三甲按烷基化的聚(烯丙胺鹽酸鹽)。具有親水性，但不溶解于水，可用于降低血中高膽固醇水平，有助于預防血管中膽固醇的阻塞。考來維侖不為人體所吸收而僅通過人體后排泄。