[發明專利]一種甲磺酸帕珠沙星的純化方法

有效

• 申請號: 200910224196.1
• 申請日: 2009-11-27
• 公開（公告）號: CN101928290A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 李奇彪;張鵬;顧洪霞;王哲
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及一種甲磺酸帕珠沙星的制備方法，所述甲磺酸帕珠沙星注射液廣泛用于臨床治療各種細菌性感染。?

技術背景

甲磺酸帕珠沙星是由日本富山化學株式會社和日本三菱制藥株式會社共同研制的新型注射用喹諾酮類抗菌劑，2002年4月首次在日本上市。其化學名為(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，化學結構式(I)：?

甲磺酸帕珠沙星屬于第四代喹諾酮類抗菌劑。本品對中樞神經系統毒性較小，對金葡菌的活性優于左氧氟沙星和環丙沙星，對銅綠假單胞菌的活性優于左氧氟沙星而與環丙沙星相當，特別是對各種耐藥性葡萄球菌也有較好的活性，被廣泛用于臨床治療由細菌感染引起的各種疾病。?

由于甲磺酸帕珠沙星注射液為靜脈用藥，所以對其原料藥甲磺酸帕珠沙星的純度要求較高，其產品質量必須達到甲磺酸帕珠沙星質量標準要求，即總雜質含量小于1％，其中每個未知結構的相關雜質的含量均小于0.1％。因此，研究能夠達到質量標準要求的甲磺酸帕珠沙星的純化方法非常必要。?

美國專利(US4990508，1991)描述了一種甲磺酸帕珠沙星的合成方法。其中對由帕珠沙星形成甲磺酸帕珠沙星的溶劑進行了廣泛的定義，其包括N，N-二甲基乙酰胺、乙醇等在內的對反應沒有影響的任何單一溶劑或者混合溶劑，但是實施例中的溶劑僅具體列舉了乙醇，以及所得甲磺酸帕珠沙星的收率、熔點、IR和¹HNMR，而未給出相關含量及雜質分布。?

日本專利(JP02264724，1990)公開了一種采用乙醇為重結晶溶劑的鹽酸帕珠沙星的純化?方法，但僅給出反應收率(75％)以及所得鹽酸帕珠沙星的IR，而未給出其含量和相關雜質分布。日本專利(JP0841070，1996)公開了一種采用乙醇、乙酸乙酯和己烷的混合溶劑為重結晶溶劑的鹽酸帕珠沙星的純化方法，但僅給出精制率(85％)以及所得鹽酸帕珠沙星的熔點、IR和¹HNMR，而未給出其含量和相關雜質分布。上述2件專利均未涉及甲磺酸帕珠沙星的制備方法及純化方法。?

文獻(安徽化工，2004，2：23-26)描述了一種以95％乙醇為重結晶溶劑的甲磺酸帕珠沙星的純化方法，但僅給出精制率(82.5％)和所得甲磺酸帕珠沙星的旋光度，其含量由重結晶前的98.84％提高至99.51％(HPLC)，而未給出相關雜質分布。?

文獻(浙江化工，2004，35(10)：1-4)描述了一種先將甲磺酸帕珠沙星粗品溶于氨水，再于95％乙醇中形成甲磺酸鹽，最后將過濾所得的甲磺酸帕珠沙星固體以甲醇和異丙醇(體積比＝1.8∶1.5)的混合溶劑為重結晶溶劑進行純化的方法，但僅給出所得甲磺酸帕珠沙星的元素分析、¹HNMR、¹³CNMR和MS，而未給出其含量和相關雜質分布。?

我們參照文獻(JP02264724，1990，安徽化工，2004，2：23-26)方法，采用無水乙醇或95％乙醇為重結晶溶劑，重結晶后的含量雖大于99.0％，但其中2個未知結構的相關雜質的含量均大于0.1％。我們參照文獻(US4990508)方法，使帕珠沙星在無水乙醇或95％乙醇中形成甲磺酸帕珠沙星，其含量大于99.0％，但其中2個未知結構的相關雜質的含量也均大于0.1％。因此，上述兩種方法所得甲磺酸帕珠沙星的質量均達不到甲磺酸帕珠沙星質量標準要求。?

為了克服上述現有技術所存在的缺陷，本發明人進行了廣泛的研究，通過采用N，N-二甲基乙酰胺或者N，N-二甲基乙酰胺和醇類、酮類或水的混合溶劑為磺酸帕珠沙星的重結晶溶劑，或者在這些溶劑中，使帕珠沙星與甲磺酸形成甲磺酸帕珠沙星，對除去甲磺酸帕珠沙星中的相關雜質均具有意想不到的效果，得到的甲磺酸帕珠沙星的含量均在99.0％以上，其中每個未知結構的相關雜質的含量均小于0.1％，達到甲磺酸帕珠沙星質量標準要求。?

發明內容

本發明的目的是提供一種甲磺酸帕珠沙星的制備方法，所述制備方法適合于工業化大生產、操作簡單、經濟實用的方法，使其質量達到甲磺酸帕珠沙星質量標準要求。?

本發明的甲磺酸帕珠沙星的制備方法，選擇使用N，N-二甲基乙酰胺處理甲磺酸帕珠沙星或帕珠沙星。?

因此，本發明的甲磺酸帕珠沙星的制備方法，由4種方案組成：?

方案一、?

甲磺酸帕珠沙星的制備方法：?