[發明專利]微粉化的頭孢托侖匹伏酯組合物

無效

• 申請號: 200910221447.0
• 申請日: 2009-09-04
• 公開（公告）號: CN101773504A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: C·M·林蓋姆;R·瓦森;A·特里漢;V·阿羅拉
• 申請（專利權）人: 蘭貝克賽實驗室有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K9/16;A61P11/00;A61P11/04;A61P31/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

發明領域

本發明涉及一種包括頭孢托侖匹伏酯(cefditoren?pivoxil)的微粉化顆粒的藥物組合物及其制備方法。本法明還涉及制備頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒的方法。

發明背景

頭孢托侖是一種口服可遞送的第三代頭孢菌素類抗生素。其化學表示為-[2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸(共異構體，順式異構體)。頭孢托侖的合成公開在美國專利No.4,839,350和4,918,068中。

頭孢托侖匹伏酯是頭孢托侖的前藥，其通過用新戊酰氧基甲基(pivoxil)酯化頭孢托侖的2-羧基合成。其顯示出改善的口腔吸收，并且當吸收時被酯酶快速水解成頭孢托侖。頭孢托侖對哺乳動物具有低毒性，但是表現出非常寬的抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌譜。據顯示其用于治療急性細菌性加重的慢性支氣管炎、群落獲得性肺炎、咽炎/扁桃腺炎和無并發癥的皮膚和皮膚-結構感染。

目前批準給藥頭孢托侖的藥物制劑是以商品名市售可獲得的頭孢托侖匹伏酯片劑。這些片劑由Meiji?Seika?Kaisha，Japan銷售，并被美國專利No.5,958,915所涵蓋。該專利描述了一種具有水溶性酪蛋白鹽的頭孢托侖匹伏酯的組合物。酪蛋白鹽的加入增加了該藥物的溶出度并將苦味降低至最小。然而，該制劑具有如下缺點：其不能給藥患有乳糖不耐受綜合征的患者，因為酪蛋白是來源于乳汁的蛋白。

市售制劑包含非晶形的頭孢托侖匹伏酯。非晶形的制劑提供了增加的溶解度和生物利用度特征。蘭貝克賽實驗室申請的國際專利申請WO?2006/100574涉及非晶形的頭孢托侖匹伏酯顆粒劑，其具有改善的溶出、吸收和潤濕特性。

盡管非晶形具有較高的溶解度，但是它的某些缺點掩蓋了增加溶解作用的優點。例如，非晶形是熱力學非穩定的，并因此顯示出某些自發結晶的傾向。另外，據發現大多數非晶體材料是非常細和松軟的，具有相對低的堆密度和振實密度。這些性質使得難于將其制備成具有均一重量、硬度及其它期望的壓片性質的劑型。

為了獲得具有改善的溶解度以及穩定性的頭孢托侖匹伏酯的組合物，現有技術中已經嘗試了多種方法。一種這樣的方法包括制備結晶學穩定的、共沉淀的組合物，其包括非晶形的頭孢托侖與水溶性的高分子添加劑，如在US授權的專利No.6,342,493和6,486,149中描述的。水溶性的高分子添加劑包括纖維素或支鏈淀粉(pluran)的藥物學上可接受的水溶性衍生物、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙二醇的海藻酸酯。所述水溶性高分子添加劑與頭孢托侖匹伏酯的混合物共存于固體顆粒中，能夠抑制頭孢托侖匹伏酯分子結晶。因此，這些顆粒是結晶學穩定的，甚至在長時間貯存之后，仍保持它們的非晶形狀態。

在現有技術中嘗試的另一種方法包括將非晶形轉化成更穩定的結晶形式。授予MeijiSeika?Kaisha?Ltd.的專利，美國專利No.6,294,669描述了頭孢托侖匹伏酯的結晶形式及其制備方法。盡管具有高純度、高熱穩定性和額外的即使貯存在高濕度條件下也令人滿意的穩定性，，結晶的頭孢托侖匹伏酯還是具有溶解度低的缺點。

因此，根據前述內容，存在對具有適當的溶解度和穩定性特征而不需要使用高分子量添加劑的藥物組合物的需要。因此，存在對包括高度穩定的頭孢托侖匹伏酯的結晶形式并仍具有比非晶形的那些具有相當或更好的溶解度和溶出度特征的藥物組合物的需要。

本發明人已經發現通過微?；^孢托侖匹伏酯，顯著地改善了其溶解度特征，因而獲得了具有改善的溶出度特征的藥物組合物。

發明簡述

本發明涉及一種包括微?；念^孢托侖匹伏酯的藥物組合物及其制備方法。本發明還涉及制備微?；念^孢托侖匹伏酯的方法。

本發明的一方面提供包括頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒的藥物組合物，所述微?；w粒具有的d_0.5為1μm至40μm。

根據一個實施方案，本發明涉及包括頭孢托侖匹伏酯的微粒化顆粒的藥物組合物，所述微?；w粒具有的d_0.5為2μm至20μm。

根據另一個實施方案，本發明涉及包括頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒的藥物組合物，所述微?；w粒具有的d_0.5為2μm至20μm，且d_0.9為5μm至40μm。

在另一個實施方案中，根據本發明的藥物組合物是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑、丸劑、珠粒、粉劑、混懸劑、酏劑或糖漿劑的形式。更特別地，本發明的組合物是片劑的形式。