[發明專利]一個一種前列腺素衍生物的制造方法

無效

• 申請號: 200910219666.5
• 申請日: 2009-11-05
• 公開（公告）號: CN102050771A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 張青;李淑斌
• 申請（專利權）人: 沈陽萬愛普利德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C405/00
• 分類號: C07C405/00;C12P9/00;C12P31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一個制造一種前列腺素衍生物的合成方法。該化合物為前列腺素E1的前體藥物。

前列腺素E1用下列結構式表示：

背景技術

由于前列腺素E1具有各種生理特性，尤其是具有降血壓、血管擴張、在血管中增加血液流動和抗血小板作用，其在藥物中已經被使用。臨床上主要用于治療外周末梢動脈閉塞疾病，血栓形成anginetic?obliterence等，用于在修復血管外科術后保持血液流動，在外科手術時保持低水平的血壓，用作麻醉劑等。

但是，使用前列腺素E1治療外周末梢循環疾病，存在著如下兩個問題：

(1)前列腺素E1具有許多生理特性。因此，如果前列腺素E1的一種生理活性被用于治療，其他作用就會變成副作用。

(2)在體內前列腺素E1被其代謝酶迅速滅活。

外周末梢循環疾病伴隨著各種局部缺血癥狀如疼痛，感冷等等，其中阻塞由外周末梢血管中的血栓形成引起，接著形成潰瘍。為了治療這種疾病，需要在外周末梢循環中通過增加血液流動改善血液循環。

但是，如果將大量前列腺素E1一次性注入血管，其不僅在外周末梢循環中起作用，也在主動脈中起作用，因此存在著嚴重降低血壓的擔心。為了避免該問題，前列腺素E1應該按控制劑量注入以便其在外周末梢循環中起作用，但對主動脈的作用程度更小。

另一方面，已知前列腺素被迅速代謝。因此，為了保持作用，需要將前列腺素E1在體內連續地給藥。結合考慮這些作用的結果，需要準備在體內給藥之后被轉化成前列腺素E1的化合物，而且，其轉化速率適當的慢以使該作用維持。

在日本專利JP?2,602,964中描述了一類將9位修飾成烯醇酯的前列腺素E1的衍生物。這類化合物相比前列腺素E1，穩定性有很大提高。

在日本專利JP10-156438中描述了化合物(I)，該化合物具有多種生理活性。化合物(I)的化學名稱為：9-正丁酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺素-8，13E-二烯-1-正丁酯。

化合物(I)用下列結構式表示：

發明內容

本發明的目的是公開一種制造化合物(I)9-正丁酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺素-8，13E-二烯-1-正丁酯的化學合成方法。

本發明的目的是通過如下方法實現的：

1、以10-十一烯酸為起始原料，在過氧化苯甲酰催化下與四氯化碳進行加成反應，生成中間體(IV)，(IV)用發煙硝酸氧化生成中間體(V)，(V)在氫氧化鉀水溶液中加熱反應，脫去氯化氫，生成中間體(VI)，(VI)在聚合磷酸作用下，分之內脫水環合，生成中間體(VII)，(VII)與碘代正丁烷反應生成中間體(VIII)，(VIII)在過氧化苯甲酰催化下與N-溴代丁二酰亞胺反應生成中間體(IX)，(IX)經過水解反應生成中間體(X)，在豬胰脂肪酶催化下，乙酰乙烯酯選擇性地與中間體(X)的R型手性對映體反應，生成R型手性中間體(XI)，(XI)在胍的存在下，選擇性地脫去11位的乙酰基，生成中間體(XII)，(XII)與叔丁基二甲基氯硅烷反應生成化合物(III)。合成路線如下所示。

結構式中TBDMS代表叔丁基二甲基硅基

2、用二氯亞砜將正己酸轉化成正己酰氯(XIII)，之后在三氯化鋁催化下，與乙炔進行加成反應，生成中間體(XIV)，(XIV)與碘化鈉進行鹵交換反應，生成碘代的化合物(X?V)，(X?V)在硼氫化鈉作用下，將羰基還原成羥基，得到中間體(XVI)，(XVI)在四異丙醇鈦參與下，與D-(-)-酒石酸二異丙酯和過氧化氫叔丁基反應，生成S型手性中間體(XVII)，(XVII)與叔丁基二甲基氯硅烷進行硅醚化反應，生成化合物(II)。合成路線如下所示。

結構式中TBDMS代表叔丁基二甲基硅基

3、化合物(II)先與叔丁基鋰在低溫下反應生成1位鋰代化物，再加入三丁基磷碘化亞銅配合物，制得銅鋰化物，之后加入化合物(III)進行加成反應，反應物無需分離，直接加入正丁酸酐進行酰化，得到帶有硅醚保護基的前列腺素衍生物(XVIII)，(XVIII)在氫氟酸作用下脫去硅醚保護基，生成前列腺素衍生物(I)。合成路線如下所示。化合物(I)為前列腺素E1的前體藥物，具體多種生理特性。

結構式中TBDMS代表叔丁基二甲基硅基

發明人更進一步通過實施例詳細描述本發明。

實施例

1、10，12，12，12-四氯十二烷酸(IV)的制備：