[發明專利]一類喹喏酮羧酸衍生物及其用途

無效

• 申請號: 200910213905.6
• 申請日: 2009-12-16
• 公開（公告）號: CN102101859A
• 公開（公告）日: 2011-06-22
• 發明（設計）人: 黎星術;黃小光;單文俊
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/4375;A61K31/4995;A61K31/547;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及藥物化學和化學治療學領域，具體涉及喹喏酮類化合物的合成及其在制備治療感染性疾病藥物中的應用。

背景技術

喹喏酮是一類重要的全合成抗生素，由于其優良的藥效學、藥代學性質，優異的抗菌性能和較少的副作用而使其在臨床中廣泛應用。但是隨著喹喏酮類抗生素的廣泛應用，出現大量的耐喹喏酮藥物菌株，包括多藥耐藥菌株如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)，耐萬古霉素的腸球菌(VRE)等(Mitscher，L.A.等，Chem.Rev.2005，105，559)等。

盡管喹喏酮類抗生素的臨床應用中副作用少，但還是有因為發生了嚴重藥物不良反應而撤出了市場的現象。例如，司帕沙星和格帕沙星就是有臨床上叫做“QT間隙延長”的不良反應，導致病人心率不齊，而撤出了市場(Patmore，L.等，Eur.J.Pharmacol.2000，406，449)。最近，Murphy，S.T.等人的研究結果發現喹喏酮類藥物的“QT間隙延長”副作用主要受到兩個因素的影響，一是喹喏酮母核的脂溶性，另外是C7位氮雜環上取代基的堿性。他們發現喹喏酮的母核脂溶性越強，C7位氮雜環上取代基的堿性越強，越容易導致這種副作用(Murphy，S.T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，2150)。

為了尋找療效好而不產生這類副作用的新型喹喏酮藥物，我們采用了脂溶性較差的母核萘啶酸，設計了兩組非堿性取代的吡咯衍生物和哌啶衍生物作為C7位的取代基，以開發更安全、具有廣譜抗菌活性和優良藥代動力學性質的新喹喏酮抗生素。從而避免了一些抗菌效果優異的喹喏酮出現這一不良副反應。

發明內容

本發明的目的之一是提供具有抗菌活性的新型喹喏酮類化合物及其鹽類。

本發明的另一個目的是提供所述喹喏酮類化合物及其鹽類在制備抗菌藥物中的應用。

本發明化合物分子結構如下列通式(I)所示：

其中，R為取代含氮雜環結構單元，包括下列通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示基團：

通式(Ia)基團如下圖所示：

其中：R₁選自以下之一：氫，C_1-8取代的直連或支鏈烷基，C_1-8烷氧羰基或取代的1，2，3-三氮唑基。R₂選自以下之一：氫或羥基。R₃選自以下之一：氫，C_1-8取代的直連或支鏈烷基，C_1-8烷氧羰基或取代的1，2，3-三氮唑基。

通式(Ib)基團如下圖所示：

其中X為S，SO，SO₂或NCOOC(CH₃)₃。

通式(Ic)基團如下圖所示：

其中，R₁選自以下之一：取代苯基，羥甲基，胺甲基，烷氧羰基，酰胺基，甲?；珻_1-8烷基取代的羥甲基，肟基，C_1-8烷基取代的肟基。

本發明中通式(Ia)，(Ib)和(Ic)可具有一個或多個不對稱碳原子，其可能的光學異構體可以是光學活性體或外消旋體形式。通過本領域公知的標準有機化學技術，如從手性原料合成或通過外消旋體拆分來得到相應的光學活性物質。

現有技術已知部分通式(I)結構的喹喏酮衍生物可以以溶劑化物或非溶劑化物形式存在，例如水合物形式存在，本發明也包括具有抗菌活性的通式(I)結構的喹喏酮衍生物的溶劑化物。

本發明還包括上述化合物藥學上可接受的鹽，適宜的本發明的喹喏酮衍生物的藥用鹽為氨鹽及與胍，C_1-8烷基取代胍，脒，C_1-8烷基取代脒，賴氨酸，精氨酸，組氨酸等形成的鹽類。

本發明化合物的合成如下反應式所示：

具體的說，本發明化合物是從商業化可得的原料1出發，在乙酸酐存在下與原甲酸三乙酯反應得到縮合產物2，2與環丙胺反應得到取代產物3，3在NaH存在下關環得到產物4，4在濃鹽酸中水解得到萘啶酸5，5與合成的雜環胺發生親核取代反應得到目標喹喏酮6。