[發明專利]達比加群的酯衍生物有效
| 申請號： | 200910211164.8 | 申請日： | 2009-11-06 |
| 公開（公告）號： | CN102050814A | 公開（公告）日： | 2011-05-11 |
| 發明（設計）人： | 張小斌;楊振環 | 申請（專利權）人： | 北京美倍他藥物研究有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/12 | 分類號： | C07D401/12;C07D401/14;A61K31/4439;A61P7/02;A61P23/00 |
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| 地址： | 100070 北京市豐臺*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 衍生物 | ||
技術領域
本發明涉及新的達比加群的酯衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。
背景技術
達比加群(Dabigatran)是一種選擇性的高效凝血酶抑制劑。但是由于強堿性脒基的存在，口服不能吸收。為提高其生物利用度，分別將達比加群分子中的游離羧基成乙酯，脒基成氨基甲酸己酯，得到其雙前體藥物達比加群雙酯(Dabigatran?Etexilate)。達比加群雙酯口服后，從胃腸道吸收，然后在體內轉化為活性形式的達比加群，發揮抗凝血作用。達比加群雙酯于2008年上市，成為首個口服凝血酶抑制劑，用于預防人工關節置換術后并發深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞。但是，達比加群雙酯的口服生物利用度(6.5％)仍有待進一步提高。
??????????????達比加群????????????????????????????????????達比加群雙酯
發明內容
本發明涉及由結構式I所示的達比加群的酯衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為麻醉藥物的用途。
因此，本發明的第一個方面提供了式I所代表的達比加群的酯衍生物及其可藥用鹽：
其中，
R1代表H或C1-C5的烷基；R2代表H，或C1-C3的烷基；
R3代表C1-C8的烷基或取代烷基。
優選地，本發明提供式I所代表的達比加群的酯衍生物或其可藥用鹽，其中R1代表C1-C5的烷基，R2代表H或C1-C3的烷基，R3代表C1-C8的烷基。
更優選地，本發明提供式I所代表的達比加群的酯衍生物或其可藥用鹽，其中R1代表C1-C5的烷基，R2代表H，R3代表α-位為氨基取代的烷基或芳香烷基。
更優選地，本發明提供式I所代表的達比加群的酯衍生物或其可藥用鹽選自如下結構式所代表的化合物：
具體目標化合物的各取代基分別定義如下：
I1：R1為-CH3，R2為H，R3為-CH3；
I2：R1為-CH3，R2為H，R3為-CH2CH3；
I3：R1為-CH3，R2為H，R3為-CH2CH2CH3；
I4：R1為-CH3，R2為H，R3為-CH(CH3)2；
I5：R1為-CH3，R2為H，R3為-C(CH3)3；
I6：R1為-CH3，R2為H，R3為-CH(CH3)CH2CH3；
I7：R1為-CH3，R2為H，R3為-CH2CH(CH3)CH3；
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