[發明專利]含有西羅多辛的透皮吸收制劑及其制備方法與藥物應用

有效

• 申請號: 200910210334.0
• 申請日: 2009-10-30
• 公開（公告）號: CN102048679A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 郝心宇;王梅;王大璋
• 申請（專利權）人: 北京隆旗生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/06;A61K31/4045;A61K47/12;A61K47/20;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/44;A61P13/10
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技術領域：

本發明涉及藥物制劑領域，涉及一種含有西羅多辛的透皮吸收劑，及其制備方法與其在藥物中的應用。

背景技術：

西羅多辛(Silodosin)，化學名稱：1-(3-羥丙基)-5[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-二氟醚)苯氧基]乙烷基}氨基)丙烷基]-2，3-二羥基-1H-吲哚基-7-氨甲酰，分子式C₂₅H₃₂F₃N₃O₄，分子量582.65，CAS登錄號160970-54-7，分子結構式：

西羅多辛能選擇性的拮抗α1-腎上腺素受體，能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮；對良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進有劑量依賴性的抑制作用，并能提高膀胱收縮的壓力閾值，用于良性前列腺增生有關的排尿障礙有療效。口服用藥0.5～6小時后，被藥物結合的α1受體比率在60％～90％范圍內，24小時后降為40％。

西羅多辛申請了美國專利US5387603(專利過期日Dec?1，2013)，公開了西羅多辛的化合結構結構，制法和用途；在中國沒有申請化合物專利。

西羅多辛以口服制劑給藥時，不僅會產生首過效應，使生物利用度降低，而且患者往往會有失眠、PSA增加、鼻竇炎、腹部疼痛、虛弱、鼻液溢、昏厥、皮膚毒性爆發、紫癜病、黃疸、轉氨酶等副反應，有時嚴重的副作用限制了患者的繼續使用。

綜上及相關檢索文獻，發明了西羅多辛外用透皮吸收方面的給藥組合配方及相關劑型，用來降低西羅多辛副反應的發生率和降低嚴重不良反應的嚴重程度。

附圖簡述：

圖1：口服給藥血漿藥物濃度曲線，為口服常規劑量8mg西羅多辛后藥物代謝后血漿總西羅多辛濃度變化曲線圖。

圖2：使用本發明透皮吸收劑后，血漿藥物總濃度時間曲線變化圖。

圖3，本發明所述的透皮給藥劑型不良反應與口服不良反應對比研究，不良反應發生率與不同程度不良反應程度的對比研究。

發明內容：

西羅多辛能選擇性的拮抗α1-腎上腺素受體，能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮；對良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進有劑量依賴性的抑制作用，并能提高膀胱收縮的壓力閾值，用于良性前列腺增生有關的排尿障礙有療效。

西羅多辛口服制劑給藥時存在不足之處，不僅會產生首過效應，使生物利用度降低，會有失眠、PSA增加、鼻竇炎、腹部疼痛、虛弱、鼻液溢、昏厥、皮膚毒性爆發、紫癜病、黃疸、轉氨酶等副反應，有時嚴重的副作用限制了患者的繼續使用。

本發明的目的是提供一種含有西羅多辛的透皮吸收劑，利用透皮吸收技術，使藥物經皮膚吸收進入體內，而且可以直達膀胱逼尿肌之處，克服口服給藥途的不足，本發明還提供了含有西羅多辛透皮吸收劑的制備方法和它的藥物應用。

本發明含有西羅多辛透皮吸收劑包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑。本發明所述的西羅多辛，還包括西羅多辛的鹽、衍生物、修飾化合物等。本發明的上述透皮吸收劑，其重點在于西羅多辛能夠良好達到透皮吸收的目的，而影響其透皮吸收效果的因素很多，例如西羅多辛的濃度、基質的選擇、透皮性促進劑的選擇等因素。

本發明人通過研究和實踐發現，西羅多辛在透皮吸收劑中的濃度是影響其吸收的主要因素，當濃度進小時，透過皮膚的效能大大減弱，幾乎不能達到其藥理作用，當濃度過大時，會妨礙透皮吸收劑的涂抹效果和分散皮膚的面積減小，利用率大大降低，發現當西羅多辛在透皮吸收劑中的質量百分比含量為0.1％～30％時，吸收峰值較大。優選西羅多辛在透皮吸收劑中的質量百分比含量為1％～18％；優選西羅多辛在透皮吸收劑中的質量百分比含量為3％～15％；優選西羅多辛在透皮吸收劑中的質量百分比含量為5％～13％；優選西羅多辛在透皮吸收劑中的質量百分比含量為8％～12％。本發明分別提供含有西羅多辛的凝膠劑，軟膏劑、乳膏劑、敘述如下：

含有西羅多辛的凝膠劑及制備方法

本發明凝膠劑是指西羅多辛與能形成凝膠的輔料制成均一，混懸或乳狀液型制劑。

本發明含有的西羅多辛的透皮吸收制凝膠劑，由凝膠基質，透皮促進劑、保濕劑、pH調節劑，增溶劑，防腐劑、抗氧劑與穩定劑等組成。其中：

西羅多辛的透皮吸收制凝膠中的質量百分比含量為0.5％～20％。

所述凝膠基質選自殼聚糖、硫糖鋁、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物。