[發(fā)明專利]長效胸腺素α1的聚乙二醇化修飾物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910207003.1
• 申請日: 2005-11-10
• 公開（公告）號: CN101759805A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉克良;郄建坤;馬金波;鄭建全;董泗建;周文霞;齊春會
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07K17/08
• 分類號: C07K17/08;A61K47/48;A61K38/22;A61P31/20;A61P31/14;A61P31/18;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 唐偉杰

本申請是2005年11月10日提交的中國專利申請?zhí)?005?10117752.7的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及胸腺素α1聚乙二醇化修飾物(Tα1-PEG?s)，Tα1-PEGs的制備方法，含它們的藥物組合物，及其在治療或預(yù)防與免疫缺陷、免疫功能低下相關(guān)疾病的單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥中的用途，包括在乙型肝炎，丙型肝炎，肝癌，惡性黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，冠狀病毒引起的SARS(嚴(yán)重的急性呼吸綜合癥)，艾滋病等相關(guān)疾病的治療或預(yù)防中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

胸腺素α1(Thymosin?alpha?1，Tα1)是由胸腺分泌的活性多肽之一，具有很高的序列保守性，不同種屬來源的Tα1具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。Tα1由28個氨基酸殘基組成，分子量為3108，等電點(diǎn)為4.2，N-端為乙酰化結(jié)構(gòu)。Tα1的一級結(jié)構(gòu)如下：

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Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-

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Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

Tα1是針對T淋巴細(xì)胞的免疫增強(qiáng)劑，能促進(jìn)T細(xì)胞的成熟和分化，并促使成熟的T細(xì)胞分泌多種淋巴因子(如白介素-2和γ-干擾素等)，還能促進(jìn)白介素-2受體的生成；另外，對一些病毒感染細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞的生長有直接地抑制或殺傷作用。作為免疫增強(qiáng)劑，對免疫缺陷和免疫功能低下的疾病均有較好的療效，其臨床治療研究始于20世紀(jì)80年代。當(dāng)單獨(dú)使用或與干擾素聯(lián)合使用治療慢性乙型肝炎時，是一種安全有效的藥物。對于許多其它疾病，如丙型肝炎、肝癌、惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和艾滋病等，Tα1都有一定的療效。此外，也可作為疫苗輔助用藥，來加強(qiáng)流感疫苗和乙型肝炎疫苗的效果。

目前臨床使用的Tα1為化學(xué)合成品，消毒干粉制劑，治療慢性乙型肝炎的臨床給藥劑量1.6mg/次，注射2次/周，6個月/療程，具有給藥劑量大、注射次數(shù)頻繁及價格昂貴等不足之處。因此，改善Tα1的體內(nèi)代謝行為，提高生物利用度，延長作用時間，得到長效Tα1類似物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)研究已發(fā)現(xiàn)Tα1經(jīng)聚乙二醇(PEG)共價修飾后的修飾產(chǎn)物，其體內(nèi)生物利用度得到顯著改善，體內(nèi)作用時間被顯著延長，并保持良好的免疫增強(qiáng)活性。

本發(fā)明涉及式(I)所示的Tα1的PEG化修飾物：

Z-[Cys^x(PEG-M)]-(Aa)n-T????(I)

或或Z＝H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、異戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨甲酰基、芐氧羰基、芴甲酰基等，優(yōu)選為乙酰基、氨甲酰基；其中：PEG為RO(CH₂CH₂O)m-CH₂CH₂-，R＝H或CH₃，m＝5-2000；Cys為半胱氨酸，其通過側(cè)鏈硫醚原子與M基團(tuán)共價連接；當(dāng)n＝0時，Cys以其羧基與T的N-端氨基酸形成酰胺鍵相連，或以其氨基與T的C-端羧基形成酰胺鍵相連，Cys可位于T序列的兩端、任意兩相鄰氨基酸之間以及替代任意位置的氨基酸；當(dāng)n＝1-10時，Cys可通過Aa與T序列的N-末端或C-末端相連，Aa為20種天然氨基酸中的任一種或幾種的任意組合，其中包括Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val等，Aa優(yōu)選Gly、Ala、Val、Leu；

T表示天然Tα1全序列或其任意位點(diǎn)被至少一個cys取代的類似物。

本發(fā)明另一方面涉及含至少一種式(I)化合物及藥用載體或賦形劑的藥物組合物。

本發(fā)明還涉及至少一種式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療與免疫缺陷或免疫功能低下相關(guān)疾病的藥物中用途，包括在乙型肝炎，丙型肝炎，惡性黑色素瘤，非小細(xì)胞性肺癌，冠狀病毒引起的SARS，艾滋病等相關(guān)疾病的治療或預(yù)防中的應(yīng)用。

本發(fā)明中所有氨基酸的構(gòu)型，除注明為D-型外，均為L-型。根據(jù)本發(fā)明，所涉及的平均分子量由幾百到幾萬的PEG修飾劑可作為商品化試劑購買到。