[發明專利]因子Ⅶ多肽的液體組合物

無效

• 申請號: 200910205163.2
• 申請日: 2002-12-20
• 公開（公告）號: CN101675991A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發明（設計）人: B·L·漢森;M·B·延森;T·科恩費爾特
• 申請（專利權）人: 諾和諾德醫療保健公司
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K38/36;A61K47/12;A61K47/02;A61P7/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

本申請是申請號為028258770(PCT/DK2002/000895)、申請日為 2002年12月20日、發明名稱為“因子VII多肽的液體組合物”的中 國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及包含因子VII多肽的液體含水組合物以及制備和使用 該組合物的方法。本發明更特別涉及對化學和/或物理降解穩定的液體 組合物。

背景技術

已經鑒定了凝血過程涉及的多種因子，包括血漿糖蛋白因子VII (FVII)。血管壁受損后，暴露于循環血中的組織因子(TF)與循環中存 在的、相當于約1％FVII蛋白質總量的FVIIa之間形成復合物，從而 啟動止血。FVII主要以單鏈酶原存在于血漿中，由FXa斷裂成雙鏈 活化形式FVIIa。重組的活化因子VIIa(rFVIIa)已開發為前止血劑 (pro-haemostatic?agent)。因抗體形成而不能利用其它凝血因子產品治 療的出血血友病受試者，給予rFVIIa可產生快速、高效的前止血反應 (pro-haemostatic?response)。FVIIa也可以成功治療因子VII缺陷受試 者、或凝血系統正常但過量流血的受試者的出血。

希望有適合保存和輸送的給藥形式的因子VIIa。理想上藥物產品 以液體保存和給藥。或者，藥物產品是凍干的，例如冷凍干燥，然后 就在患者使用之前加入合適稀釋劑重新溶解。理想上藥物產品具有足 夠穩定性，可以長期保存，即6個月以上。

通常根據蛋白質藥物在給藥形式中的穩定性，來決定使最終藥物 產品保持液體抑或凍干。蛋白質穩定性特別受到以下因素影響，例如 離子強度、pH、溫度、冷凍/融化的重復循環以及受到剪切力。活性 蛋白質可因物理不穩定性包括變性和凝聚(可溶性及不可溶性凝聚物 形成)、以及化學不穩定性包括例如水解、脫酰胺作用和氧化作用而喪 失，僅舉幾個例子。蛋白質藥物穩定性的一般綜述參見例如Manning 等人，Pharmaceutical?Research?6：903-918(1989)。

雖然廣泛理解可能發生蛋白質不穩定性，但不可能預測特定蛋白 質的特定不穩定性問題。以上任何不穩定性均可導致形成活性降低、 毒性增加和/或免疫原性提高的蛋白質副產品、或衍生物。實際上，蛋 白質沉淀可能引起血栓形成、劑量形式和數量的不均一性以及注射器 阻塞。此外，翻譯后修飾例如某些N端谷氨酸殘基的γ羧基化以及添 加糖側鏈產生可能在保存期間對修飾敏感的潛在位點。因子VIIa特異 性的絲氨酸蛋白酶也可能因自身催化而發生片段化(酶促降解)。因此， 任何蛋白質組合物的安全和效率與其穩定性直接相關。液體形式保持 穩定性通常與凍干形式不同，因其分子運動大大增加，從而提高了分 子相互作用的幾率。濃縮形式保持穩定性也不同，因為高蛋白質濃度 易于形成凝聚物。

開發液體組合物時，要考慮很多因素。短期，即6個月以下，液 體穩定性一般取決于避免總體結構性變化，例如變性和凝聚。文獻中 描述了針對許多蛋白質的的這類方法，也存在許多穩定劑的例子。眾 所周知，有效穩定某一蛋白質的試劑實際上使另一種不穩定。一旦使 蛋白質的總體結構性變化穩定，形成長期穩定(例如超過6個月)的液 體組合物則取決于進一步穩定蛋白質不受特異性針對該蛋白質的各類 降解。更特異性的各類降解可能包括，例如二硫鍵錯亂、某些殘基氧 化、脫酰胺作用、環化。盡管未必可能確切指出各個降解種類，但發 展了測定方法來監控精細變化，以便監控特定賦形劑獨特穩定目的蛋 白質的能力。

除了穩定性考慮之外，通常選擇由各個世界醫學管理機構批準的 賦型劑。希望組合物的pH在注射/輸注時位于生理合適范圍內，否則 可能引起疼痛和不適。