[發明專利]一種帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法

有效

• 申請號: 200910201860.0
• 申請日: 2009-11-24
• 公開（公告）號: CN102070526A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 張明亮;俞鴻斌;馬汝建
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;無錫藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及一種帶保護的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法。

背景技術：

3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一種有用的藥物中間體，文獻中報道合成方法是用4-氨基丙酸經多步反應獲得的：先酯化，烯丙基烷基化然后保護氨基得到化合物4，α-鹵化化合物4，接著在催化劑Pd(PPh₃)₄存在下用1，8-雙二甲氨基萘(proton?sponge)試劑處理得到六元環化合物6；最后堿作用關出三元環，水解即得所需的帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸。

文獻合成路線：

文獻所提供的合成路線，步驟長，總收率低，反應條件苛刻，多步需要柱層析純化，而且原料昂貴，限制了放大的可能。

文獻中烯丙基烷基化需放置在冰箱中，我們曾試圖在室溫下進行，得到較多的雙烷基化產品，粗品直接上保護過柱后收率不到30％。而鹵化反應收率亦低至20％，需要在無水無氧低溫下進行，并且必須用到柱層析純化。

發明內容：

本發明的目的是提供一種合成路線短、總體收率高、工藝條件溫和的帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法，主要解決現有3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸制備工藝中需要多步柱層析純化的技術問題。

本發明的技術方案：

本發明以常規、易得的異煙酸乙酯為原料，經過和鹵代烴在醇溶液中回流的烷基化反應成季胺鹽，再經過鈉硼氫反應得到氨基保護的1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯，然后無需純化直接進行關環反應關出三元環，最后通過加堿水解反應得到帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸。

本發明的具體合成工藝如下：

反應式中R為烷基或酰基，X為鹵素。

過程中，烷基化反應中，鹵代烴可以選擇芐溴、芐氯以便在后面容易脫除芐基，也可以用其它的鹵代烴，例如碘甲烷，醇溶液優先選擇乙醇或者甲醇，最佳反應溫度為60-80℃。在鈉硼氫反應中溶劑為乙醇或甲醇，鈉硼氫與反應底物的最佳摩爾比為(1∶0.8)～(1∶1.1)，最佳反應溫度為室溫(10-30℃)。關環反應可以選用重氮甲烷，醋酸鈀做催化劑，也可以用NaH和三甲基碘化亞砜在二甲基亞砜(DMSO)中加熱，通過柱層析分離出純的N-烷基取代的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯。水解反應所采用的堿可以是LiOH、NaOH、KOH等任意一種，水解反應在有機溶劑和水混合溶劑中進行，采用的有機溶劑可以選擇甲醇、乙醇或者四氫呋喃，反應溫度為0-100℃。

本發明的有益效果：

本發明反應工藝選擇合理，其采用了易得的原料異煙酸乙酯，收率比文獻報道的要高，并且只需一步柱層析純化。所有的反應時間短，反應條件溫和，能夠快速地得到需要的目標化合物。采用芐基保護氨基，更容易脫除。

具體實施方式：

下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本發明內容。

實施例1

1、100g異煙酸乙酯(0.66mol)和115g芐溴(13.2mol)混合于1L甲醇中，攪拌并加熱至65℃回流12小時，溶劑蒸除得到的白色固體溶解在1L乙醇中，冷卻到0℃滴加25g硼氫化鈉(6.5mol)100mL水溶液，滴完在室溫下攪拌1小時，蒸除溶劑乙醇，殘余物加入2L二氯甲烷和1L水，攪拌分離，二氯甲烷層用1L水洗兩次，250mL飽和食鹽水洗一次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮得到淡黃色液體N-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(化合物10，R＝Bn)。收率98％。