[發(fā)明專利]含釓大分子磁共振血管造影劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910200519.3
• 申請日: 2009-12-22
• 公開（公告）號: CN101711881A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李佼;徐甲強(qiáng);潘慶誼
• 申請（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06
• 代理公司: 上海上大專利事務(wù)所(普通合伙) 31205
• 代理人: 陸聰明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種磁共振血管造影劑及其制備方法，特別是一種易降解的含釓大分子磁共振血管造影劑及其制備方法。

技術(shù)背景

磁共振血池造影劑(或稱磁共振血管造影劑)是一類不易通過健康血管內(nèi)壁，能穩(wěn)定地縮短周圍組織縱向弛豫時(shí)間(T₁)，并以能血管成像為特點(diǎn)的大分子物質(zhì)，在輔助敏銳檢測，獲得有關(guān)組織癌變及心血管系統(tǒng)疾病的信息方面具有巨大的潛力。除此以外，由于大分子復(fù)合物多具有弛豫效率明顯增強(qiáng)的特點(diǎn)，意味著用大分子復(fù)合物作造影劑，在獲得同等弛豫效率時(shí)可以使用更少的劑量。

大量的研究集中在設(shè)計(jì)含釓的大分子復(fù)合物血池造影劑方面。從最初的天然大分子衍生物類釓血池造影劑，如將配合物Gd-DTPA(二乙三胺五乙酸釓)與清蛋白通過共價(jià)鍵相連制備的大分子復(fù)合物(Invest.Radiol.22(1987)665-671)；到合成大分子類釓血池造影劑，如聚氨基酸、樹枝狀高聚物等與含釓的配合物鍵合而成的大分子復(fù)合物(Bioconjugate.Chem.1(1990)65-71，J.Magn.Reson.Imaging?4(1994)462-466)；再到以脂質(zhì)體等膠體包覆釓配合物制備的大分子釓復(fù)合物(Radiology?171(1989)77-80)和近年來的靶向大分子釓復(fù)合物，如單克隆抗體與聚L賴氨酸-二乙三胺五乙酸釓(PLL-Gd-DTPA)的復(fù)合物(Invest.Radiol.28(1993)789-795)。每一步的發(fā)展都對含釓大分子物質(zhì)作為血池造影劑的機(jī)理認(rèn)識做出了巨大貢獻(xiàn)。

但到目前為止，限制此類釓大分子造影劑進(jìn)一步臨床應(yīng)用的最大問題在于，因釓的不完全清除而引起的蓄積毒性問題。如上述提到的第二代聚丙烯亞胺樹枝狀聚合物類釓血池造影劑，注入人體后14天仍有高達(dá)45％的殘留(Invest.Radiol.38(2003)662-668)。除了釓蓄積問題，還有一些釓大分子復(fù)合物，其自身結(jié)構(gòu)就能引起機(jī)體的毒性反應(yīng)，如天然大分子衍生物的免疫毒性反應(yīng)等(Invest.Radiol.26(1991)1035-1040)。

設(shè)計(jì)具有大分子復(fù)合物血管成像的特性，同時(shí)兼顧已通過臨床批準(zhǔn)的小分子釓配合物安全性的含釓大分子復(fù)合物，是含釓磁共振血池造影劑的發(fā)展方向。這方面，也有了一些初步的嘗試，如可生物降解型聚合物造影劑等(Magn.Reson.Med.51(2004)27-34)。特別需要指出的是，近年來，有嘗試采用生物相容性無機(jī)粒子制備含釓大分子復(fù)合物的，如將二乙三胺五乙酸釓與沸石或介孔硅復(fù)合，以顯著增強(qiáng)釓配合物弛豫效率的(Chem.Eur.J.820025121-5131)，特別的也有人嘗試了雙金屬氫氧化物(LDHs)與釓配合物的復(fù)合(Chem.Eur.J.13(2007)2824-2830)。

盡管上述無機(jī)復(fù)合物粒徑還較大，不能滿足血池造影劑對粒子尺寸的要求(盡管因?yàn)榱Ｗ与姾伞?gòu)型、極性、親脂親油性的不同會有所不同，磁共振血池造影劑粒徑一般需控制在6-50納米)，但與以往不同的是，生物相容性無機(jī)粒子，其最大的優(yōu)勢在于能很好的解決釓大分子復(fù)合物的安全性問題。如無機(jī)物雙金屬氫氧化物，是具有低細(xì)胞毒性的生物相容性無機(jī)材料，可作為注射用藥物的載體，最為重要的是已有報(bào)道證明雙金屬氫氧化物可以通過簡單的處理，只要使環(huán)境酸度達(dá)到pH4-5時(shí)，就可以逐漸分解成鎂(Mg)、鋁(Al)等無機(jī)離子，而使原來的大分子物質(zhì)得以降解。這有利于在測試結(jié)束后，將大分子物質(zhì)快速代謝而排除體外，以減少釓的蓄積。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供了一種易降解的含釓大分子磁共振血管造影劑。

本發(fā)明的目的之二在于提供該血管造影劑的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種含釓大分子磁共振血管造影劑，其特征在于該造影劑以層狀無機(jī)雙金屬氫氧化物為主體材料，釓配合物與層狀無機(jī)雙金屬氫氧化物經(jīng)過插層反應(yīng)形成的納米復(fù)合物，其中釓的質(zhì)量百分含量為0.17％～6.60％。

上述的造影劑的平均粒徑為17～34nm。