[發明專利]新的苦參堿類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 200910199252.0
• 申請日: 2009-11-23
• 公開（公告）號: CN101704817A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: 張俊平;胡宏崗;王紹展;張春梅;吳秋業;胡振林
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61K31/4375;A61K31/4545;A61P29/00;A61P19/02;A61P35/00;A61P9/10;A61P1/16
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類新的苦參堿類化合物及其藥學上可接受的鹽類，以及制備方法，以及這些化合物抑制參與炎癥過程的細胞因子產生和核轉錄因子NFκB轉錄活性，可用于制備治療細胞因子和核轉錄因子NFκB參與的諸如慢性炎癥等相關的炎癥性疾病和病理過程的藥物。?

背景技術

豆科槐屬植物苦參、苦豆子、廣豆根等干燥根及其地面部分提取的物質中，已分離出包括苦參堿(Matrine)、槐果堿(sophocarpine)等20余種生物堿(陰健、郭力弓，苦參，中藥現代研究與臨床應用，p424)。?

苦參堿具有廣泛的藥理學作用，如抗炎、抗病毒、抗風濕、抗肝纖維化、抗腫瘤、抗菌、抗過敏、抗寄生蟲、抗心律失常、消腫利尿、免疫及生物反應調節作用等(蔣合眾，苦參堿及氧化苦參堿藥理作用和制備方法研究進展，實用中西醫結合臨床，2007，7(1)：89)。近年來報道苦參堿和槐果堿具有抗腫瘤惡病質作用，其作用與抑制炎癥細胞因子有關ZhangY，et?al.Sophocarpine?and?matrine?inhibit?the?production?of?TNF-alpha?andIL-6?in?murine?macrophages?and?prevent?cachexia-related?symptoms?inducedby?colon26?adenocarcinoma?in?mice，Int?Immunopharmacol.2008；8(13-14)：1767-72)。臨床上苦參堿在治療慢性肝炎和肝纖維化等方面已經得到廣泛應用，近年來在抗腫瘤和防治腫瘤惡病質的作用日益受到重視(莊文選、孫莉華，苦參堿的臨床應用，中華臨床醫藥與護理，2005，2&3：89)。?

腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-1(IL-1)等細胞因子作為促炎性細胞因子介導了多種疾病中發生和發展。中毒性休克綜合征，類風濕性關節炎，骨性關節炎，糖尿病，以及炎性腸病(Dinarello?CA，Inflammation?inHuman?Disease：Anticytokine?Therapy，Biol?Blood?Marrow?Transplant，2009，?15：134-136)等都伴隨著機體內促炎細胞因子水平的升高。長期慢性的炎癥會導致這些疾病病理學指標的惡化，或誘發一些新的病理學指標出現。例如，風濕性的滑液組織由于緩慢的炎性細胞侵潤，將導致軟骨以及骨頭的破壞(Koch?AE，et?al，Cytokines?in?rheumatoid?arthritis，J?Invest?Med，1995，43：28-38)。TNF以及IL-1β對于敗血癥性休克，伴有心肺功能障礙的急性呼吸窘迫綜合癥以及多器官衰竭這些疾病來說同樣也是重要的調節因子(Terregino?CA?et?al，Endogenous?mediators?in?emergency?department?patientswith?presumed?sepsis：are?levels?associated?with?progression?to?severe?sepsisand?death？，Ann?Emerg?Med，2000，35：26)。升高的TNF水平與伴有神經性厭食的癌癥惡病質有關(Holden?RJ，et?al.，The?role?of?tumor?necrosisfactor-alpha?in?the?pathogenesis?of?anorexia?and?bulimia?nervosa，cancercachexia?and?obesity.Med?Hypotheses?1996，47：423)。此外，升高的TNF、IL-1、IL-6等細胞因子水平與腫瘤和慢性肝病有關(Muriel?P.NF-kappaB?inliver?diseases：a?target?for?drug?therapy.J?Appl?Toxicol.2009；29(2)：91-100；Berasain?C，et?al.Inflammation?and?liver?cancer：new?molecular?links.Ann?N?YAcad?Sci.2009；1155：206-21.)。細胞因子發揮作用是通過與細胞上的細胞因子受體結合，啟動了細胞內系列信號轉導機制，影響許多基因的表達，而這些基因的表達主要由包括核因子NFκB在內的轉錄因子介導。?