[發(fā)明專利]克林霉素磷酸酯的雜質(zhì)分析制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910198983.3
• 申請日: 2009-11-18
• 公開（公告）號: CN102062758A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李悅;吳彤;陳述增;王慧敏;孫秋實(shí);李志敏
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/08;G01N30/89;C07H15/16;A61K31/7056;A61P31/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 鄭立柱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分析化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及藥物分析化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及克林霉素磷酸酯的雜質(zhì)分析和制備方法.

背景技術(shù)

克林霉素磷酸酯在體外無抗菌活性，進(jìn)入體內(nèi)后在磷酸酯酶的作用下迅速水解為克林霉素，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具有強(qiáng)抗菌活性的N-去甲基克林霉素，主要作用于細(xì)菌核糖體的50S亞基，從而阻止肽鏈的延長而干擾細(xì)菌DNA和細(xì)菌蛋白的合成，尚可清除細(xì)菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣，使細(xì)菌容易被吞噬和殺滅?？肆置顾亓姿狨ブ饕獙Ω锾m氏陽性球菌及厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌活性，其作用及用途與克林霉素鹽酸鹽相似，但吸收迅速，作用持久，血藥濃度較鹽酸鹽高兩倍，是一個兼有抗厭氧菌與需氧菌作用的廣譜抗生素。目前市場上已有水針劑、輸液劑、注射劑、無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑等，臨床應(yīng)用以注射劑為主。

任何影響藥物純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)，一般而言，雜質(zhì)是指在生產(chǎn)和儲存過程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)是指在按照經(jīng)國家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準(zhǔn)的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝和原輔料帶入的雜質(zhì)，或經(jīng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)確證的在存儲過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括滲入或污染的外來物質(zhì)。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并由此帶進(jìn)新的雜質(zhì)對原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂，均應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)批準(zhǔn)。

藥物的雜質(zhì)一般與特定的藥物有關(guān)，源于以下幾個方面：

1.源自于藥品生產(chǎn)過程中普遍使用的溶酶、催化劑等；

2.反應(yīng)不完全而存在的反應(yīng)原料，反應(yīng)初始復(fù)合物、合成中間產(chǎn)品、副產(chǎn)品等與合成過程相關(guān)的物質(zhì)；

3.貯存過程中的氧化、分解、水解產(chǎn)物；

4.手性化合物中的光學(xué)異構(gòu)體；

5.藥物的多種晶型；

6.動植物藥物提取物中除有效成分生物堿揮發(fā)油、有機(jī)酸等小分子外，還存在分子量較大的蛋白質(zhì)、蹂質(zhì)、淀粉、樹脂等雜質(zhì)；

7.放射藥品中的衰減物質(zhì)；

8.生物工程制品中異常表達(dá)的蛋白質(zhì)；

9.重金屬及無機(jī)鹽。

藥物雜質(zhì)按化學(xué)類別和特性可分為：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。按來源可分為：有關(guān)物質(zhì)(包括化學(xué)反應(yīng)的前體、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等)、其他雜質(zhì)和外來雜質(zhì)等。按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。按毒性，又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而毒性雜質(zhì)為具有強(qiáng)烈不良生物作用的雜質(zhì)。

雜質(zhì)檢測是藥品質(zhì)量控制的一個重要環(huán)節(jié)，藥品質(zhì)量當(dāng)中的含量測定是指原料藥和制劑中主要成分的含量，有關(guān)物質(zhì)是指原料藥和制劑當(dāng)中的有機(jī)雜質(zhì)。通過有關(guān)物質(zhì)檢查，弄清有關(guān)物質(zhì)的來源、性質(zhì)、檢測方法及其限量，可以優(yōu)化合成路線、實(shí)驗(yàn)條件等因素，進(jìn)而避免其產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)或其降到最低限度，從多方面保證和提高藥品質(zhì)量，減少藥物的不良反應(yīng)。

藥物雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)靈敏、專屬。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，分離、分析手段的不斷提高，藥物雜質(zhì)的檢測方法得到了不斷的改進(jìn)。檢測藥物雜質(zhì)的方法很多，能較好的進(jìn)行分離，鑒定藥物的雜質(zhì)，如高效液相色譜、氣相色譜、紫外、紅外光譜、薄層色譜分析、毛細(xì)管區(qū)帶電泳、薄層毛細(xì)管電泳等，這些分析方法廣泛應(yīng)用于藥品含量測定和雜質(zhì)檢測。近年來，質(zhì)譜技術(shù)在藥物雜質(zhì)分析方面應(yīng)用日益廣泛，氣相色譜聯(lián)用技術(shù)、液相色譜聯(lián)用技術(shù)已經(jīng)成為藥物雜質(zhì)分析的重要手段。

開發(fā)新原料藥和新制劑過程中的雜質(zhì)研究，應(yīng)嚴(yán)格按照國家有關(guān)新藥申報(bào)的要求進(jìn)行研究，也可以參照ICH的文本Q3A(新原料藥中的雜質(zhì))和Q3B(新制劑中的雜質(zhì))進(jìn)行研究，并對雜質(zhì)的安全性和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評價(jià)。其具體要求有如下幾點(diǎn)：

1.對合成、純化和儲存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有效的分離分析方法進(jìn)行檢測；

2.對于表觀含量在0.1％及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在在0.1％以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)；

3.對在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究；

4.新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度；

5.除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料藥中已經(jīng)控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制；

6.原料藥和制劑中的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項(xiàng)目，但對于毒性無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其檢查項(xiàng)。