[發明專利]一種嵌合的腫瘤特異性基因表達調控盒及其應用

無效

• 申請號: 200910198575.8
• 申請日: 2009-11-10
• 公開（公告）號: CN102051358A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 田聆;方煜翔;陳金中;薛京倫
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12N15/63;C12N7/00;C12N7/01;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴;包兆宜

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及到一種新型腫瘤基因治療靶向表達技術，即通過構建一種嵌合的腫瘤特異性基因表達調控盒，應用該調控盒調控腫瘤治療基因的表達，并因此構造腫瘤特異性的基因治療系統。

背景技術

隨著現代遺傳學和基因組學的發展，基因治療作為一種新的疾病治療方式已經成為可能。基因治療是直接通過基因水平的操作和介入來干預疾病的發生、發展和進程。與現有的其他治療方法和策略相比，基因治療的優勢在于可直接利用人們在分子水平對疾病的病因、發病機理的新發現、新認識及分子生物學領域的新技術，針對性地修復甚至置換致病基因、或糾正基因表達調控異常。基因治療將是醫學和藥學領域的一次革命，是當今生物醫學發展最重要的里程碑之一，同時也必將成為21世紀重要的醫藥產業。基因治療的發展極其迅速，據統計，自1990年美國FDA正式批準第一個基因治療臨床試驗開始，截止2009年3月，世界范圍內已有1537個各期基因治療臨床研究方案(http://www.wiley.co.uk/genmed/clinical/)，涵蓋了遺傳病、代謝病、腫瘤、傳染病等眾多領域，其中III期臨床研究有52個，另外中國SFDA還在世界上首次批準了2個基因治療新藥上市。但是，總體上講，基因治療技術和產品還處在其發展的初期階段，面臨著諸多問題與挑戰，其中最主要表現為基因導入系統效率較低，缺乏靶向性，以及對導入的治療基因缺乏有效的調控等，這些問題的也是制約著發展有效和安全的基因治療的主要原因。基因治療關鍵技術中的首要問題，是能夠選擇性(或相對特異性)地將治療基因輸送到特定的靶組織(或靶器官)，使之進入靶細胞，同時在靶細胞中實現選擇性表達。靶向基因治療是當前基因治療的最重要研究方向。

腫瘤基因治療是基因治療研究中最重要的領域，目前其臨床研究方案已達993個，占全體基因治療臨床方案的64.6％。與其他藥物研究和技術評價的指導原則一樣，基因治療藥物也要求做到安全、有效、質量可控。目前，腫瘤基因治療研究的重要領域也大多集中在靶向基因治療上。總體而言，靶向基因治療主要包括兩個方面：一是基因治療載體轉導的靶向性，即使基因治療載體特異性地導入腫瘤靶細胞，而不進入正常細胞；一是治療基因的靶向性表達，即使治療的目的基因在腫瘤靶細胞中實現特異性表達而不在正常細胞中表達。其中，治療基因的靶向性表達是根本。

通常，基因的表達受到轉錄和翻譯水平的雙重調控。對于腫瘤治療基因而言，其靶向性表達也不外乎這兩個方面。目前，腫瘤治療基因的靶向性表達主要集中在利用腫瘤特異性和/或組織特異性的基因啟動子在轉錄水平上進行調控，包括甲胎蛋白AFP(alpha-fetoprotein)基因啟動子之于肝癌；癌胚抗原CEA(carcinoembryonic?antigen)基因啟動子之于結腸癌；雌激素反應元件(Estrogen-response?element)、抗上皮粘蛋白MUCl(Mucin?1)等基因啟動子之于乳腺癌；Probasin、前列腺特異性抗原PSA(prostate-specific?antigen)等基因啟動子之于前列腺癌；分泌性白細胞蛋白酶抑制劑SLP?I(secretory?leukoprotease?inhibitor)基因啟動子之于肺癌；酪氨酸激酶Tyr(Tyrosinase)基因啟動子之于黑色素瘤；嗜鉻素CgA(Chromogranin?A)基因啟動子之于胰腺癌；UroplakinII基因啟動子之于膀胱癌；Musashi-1、巢蛋白(Nestin)等基因啟動子之于腦癌；間皮素(Mesothelin)基因啟動子之于間皮瘤；環氧合酶2(Cyclooxygenase-2)、缺氧誘導因子HIF(Hypoxia-inducible?factor)、Oct-3/4反應元件(Oct-3/4response?elements)、E2F反應元件(E2F-responsive?element)、進展提高基因PEG-3(Progression?elevated?gene-3)、肝素結合細胞因子(Midkine)、存活素Survivin、端粒酶逆轉錄酶TERT(human?telomerase?reverse?transcriptase)、早期生長反應因子l(early?growth?response?1，Egr-1)等基因啟動子之于多種腫瘤等。