[發(fā)明專利]哌嗪并三唑衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910198281.5
• 申請日: 2009-11-04
• 公開（公告）號: CN102050824A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧鵬;趙傳生;朱明杰;何寶林;於萬松;史慧敏;陳義朗
• 申請（專利權(quán)）人: 上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61K31/506;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 徐迅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新型二肽基肽酶IV(Dipeptidyl?peptidases，DPP-IV)抑制劑、其制備方法以及其在制備治療DPP-IV相關(guān)的疾病藥物、特別是制備治療糖尿病，肥胖癥，高血脂藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

II型糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，它的發(fā)生伴隨著外周組織中的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌相對減少以及肝臟糖異生作用的增加[Exp.0pin.Ther.Patents，2003，13(4)：99-51]。現(xiàn)有的藥物治療不能從根本上解決這個問題，因此，人們正在尋找新的治療藥物，許多新的治療靶點正在研究中，其中以二肽肽基酶IV(DPP-IV)為靶點的藥物研究取得的成果尤為突出[Medicinal?Research?Review，2009，29(1)，125-195]。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由胰島α-細(xì)胞和腸道L-細(xì)胞分泌的一種激素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌以及增加胰島素生物合成的作用，因此使用GLP-1治療糖尿病引起科學(xué)家極大興趣。GLP-1除了具有促進胰島素分泌作用外，還具有促進β-細(xì)胞增生、抗β-細(xì)胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃腸排空速度、保護神經(jīng)細(xì)胞等生理功能[Trends?Endocrinol?Metab，1999，10(6)：229-235]。GLP-1這些特點使其成為理想的糖尿病治療藥物，然而，GLP-1在體內(nèi)的半衰期僅數(shù)分鐘，迅速被內(nèi)源性二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解(除去N端二肽)，而失去促胰島素分泌活性[Expert?Opin.Investing.Drugs，2004，13(9)：1091-1102]。DPP-IV在人體內(nèi)廣泛分布，是GLP-1的主要代謝酶，在調(diào)控GLP-1活性中發(fā)揮著重要作用。因此抑制DPP-IV的活性化合物即DPP-IV抑制劑，可增強GLP-1的作用。

現(xiàn)有文獻和專利公開了許多DPP-IV抑制劑[Current?Medicinal?Chemistry，1999，6，311-327；Biochemistry?1999，38，11597-11603；Expert?Opin.Ther.Patents，2003，13(4)：499-510；Expert?Opin.Investing.Drugs，2005，15(10)：1387-1407]。WO?00/34241公開了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯類化合物，其金剛烷部分為單取代或簡單烷基取代。US?2003/0100563公開了用于治療糖尿病的β-氨基雜環(huán)類DPP-IV抑制劑。WO?03/057666公開了環(huán)丙烷化的2-氰基吡咯類DPP-IV抑制劑。US?2004/0171848公開了一系列含有偕二苯基側(cè)鏈的2-氰基吡咯化合物。WO2005/095381公開了一類新結(jié)構(gòu)的2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶類DPP-IV抑制劑。DPP-IV抑制劑MK-0431和LAF-237分別在美國和歐洲上市，用于治療II型糖尿病。

然而，現(xiàn)有技術(shù)中這些化合物對二肽基肽酶的抑制活性還不夠令人滿意，體外活性和靶點酶選擇性仍不高，且其降糖和HbA_1c活性也沒有二甲雙胍強[MedicinalResearch?Review，2009，29(1)，125-195]。因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)活性更高的二肽基肽酶抑制劑，以便治療與二肽基肽酶相關(guān)的各種疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類新型二肽基肽酶IV抑制劑、其制備方法及其應(yīng)用。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其各種光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物：

式中，R¹，R²和R³分別選自氫原子、未取代的或被1至2個五元或六元芳環(huán)任意取代的C_1-6烷基；

R⁴選自：

(1)氫，氰基，CO₂R⁵，羧基，CONR⁶R⁷，NR⁶R⁷，

(2)C_1-6烷基和C_1-6環(huán)烷基，并且所述的烷基或環(huán)烷基是未取代的或被鹵素部分取代或全取代的，