[發(fā)明專利]一種石杉堿甲的β-環(huán)糊精包合物及其制備方法和制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910197710.7
• 申請日: 2009-10-27
• 公開（公告）號: CN101991859A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發(fā)明（設計）人: 朱澤龍;任昉
• 申請（專利權）人: 上海復旦復華藥業(yè)有限公司;上海復旦復華科技股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/4748;A61P25/28;A61P21/04;A61P9/10;A61P21/00;A61P25/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 胡美強

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種石杉堿甲的β-環(huán)糊精包合物及其制備方法和制劑。

背景技術

石杉堿甲(Huperzine?A)，別名哈伯因，化學名：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶-2(1H)酮；分子式：C₁₅H₁₈N₂O；分子量：242.32；結構式：

石杉堿甲為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，味微苦；有引濕性。熔點：230℃，旋光度：-150.4°，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶；在0.01mol/L鹽酸溶液中微溶。

石杉堿甲是我國最早從天然植物千層塔[Huperzinaserrata(Thumb.)Trev]中提取得到的一種生物堿，具有明顯的抗膽堿酯酶活性，對真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制作用，是一強效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。世界各地的研究發(fā)現(xiàn)，石杉堿甲對增強記憶、改善記憶損傷、提高腦力活動效率、老年性記憶衰退和早老性癡呆癥、青少年學習障礙和記憶增強都有明顯的改善作用，我國衛(wèi)生部已批準為治療早老性癡呆癥的新藥。適用于良性記憶障礙、腦血管疾病、腦創(chuàng)傷、器質性精神障礙、外周血管阻塞性疾病、糖尿病神經病變、急慢性跟腱疼痛、運動性肌肉創(chuàng)傷。臨床用于治療重癥肌無力，有效率達99％。是一類治療指數(shù)高，毒性小的新的化合物。

石杉堿甲的治療劑量極小，一般口服一次100～200μg，一天2次，一天量最多不超過450μg(或遵醫(yī)囑)，故一般制劑中所含石杉堿甲的量也是極少的。現(xiàn)行版中國藥典規(guī)定：石杉堿甲片、膠囊規(guī)格為50μg。一般的，小規(guī)格片劑或膠囊，片重或粒重為100mg左右。若將石杉堿甲片和膠囊單片(粒)重量定為100mg，則主藥僅占整個制劑重量的0.05％(wt)，可見含量非常之低。因此，石杉堿甲片劑和膠囊等固體制劑生產時，都存在著含量不均勻的問題，為此，現(xiàn)行版中國藥典對石杉堿甲片劑和膠囊特別規(guī)定了含量均勻度標準。

生產上解決小劑量固體制劑含量均勻度即原料藥的分散均勻性問題，現(xiàn)有技術一般都采用等量遞加法加以應對，即先將原料藥(石杉堿甲)加入等量的分散劑(輔料)中，混合均勻后，再加入等量的輔料再次混合，待混合均勻后，再次加入等量輔料，依前法操作，直至原輔料混合均勻、總量達到規(guī)定要求。但此法用于石杉堿甲固體制劑生產時，因原料藥數(shù)量太少，原輔料重量之比相差太大，需要混合的次數(shù)太多，很難保證原料藥能夠分散混合均勻，達到規(guī)定的含量均勻度標準；另外，此法勞動強度很大，損耗很多，實際生產時，產量和質量都得不到保證。由于石杉堿甲用量實在太少且不溶于水，僅在低濃度的酸中微溶或在部分有機溶劑中溶解，故現(xiàn)有技術在采用等量遞加法解決石杉堿甲的分散問題時，進行了部分改進，即先用低濃度的酸使石杉堿甲成鹽溶于水或用有機溶劑使其溶解，再加入輔料中進行等量遞加混合。這種方法解決了生產時石杉堿甲的溶解問題和部分分散問題，但卻因為引入稀酸而對生產設備產生了腐蝕，而有機溶劑的大量使用，在混合操作過程中存在著安全隱患。

由于石杉堿甲對光及濕熱不穩(wěn)定，且和大多數(shù)輔料有配伍禁忌，常規(guī)方法制備的石杉堿甲固體制劑易在儲藏過程中發(fā)生降解。為克服上述不足，公開技術中，已有采用冷凍干燥法制備石杉堿甲凍干分散體進行固體制劑的生產方法(專利申請：200710093156.9)。然而，該法存在的突出問題是，第一，按實際規(guī)格計算，其制得的分散體還必須與適量輔料進行混合后，才能滿足壓片或膠囊灌裝的要求，其制備過程中又存在一個固體物料的混合，實質還是一個等量遞加混合法，同樣有一個混合均勻性問題；第二，該法實際解決的僅是生產過程中避免濕熱對石杉堿甲產生的負面影響，并未從根本上解決石杉堿甲受光照等的影響問題，更沒有解決與輔料之間的配伍禁忌問題；此外，冷凍干燥法本身的生產費用較高，采用此法生產，產品成本必將升高。

發(fā)明內容

因此，本發(fā)明要解決的技術問題就是針對現(xiàn)有的石杉堿甲固體制劑存在石杉堿甲含量不均勻、制備步驟繁瑣、成本較高、產品產量和質量都得不到保證的缺陷，提供一種石杉堿甲制劑及其制備方法，該石杉堿甲制劑活性成分石杉堿甲含量均勻，石杉堿甲穩(wěn)定不易降解；該制備方法步驟簡單，原料損耗減少，成本降低，工藝穩(wěn)定可靠，適宜大批量工業(yè)生產。