[發明專利]一種3-芳基苯并[d]異噻唑的制備方法

有效

• 申請號: 200910197259.9
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102040563A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 許祖盛;王廣印;張正昌
• 申請（專利權）人: 上海開拓者化學研究管理有限公司
• 主分類號: C07D275/04
• 分類號: C07D275/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體的涉及一種3-芳基苯并[d]異噻唑的制備方法。

背景技術

3-芳基苯并[d]異噻唑(I)，具體如下結構式：

該類型化合物是一種重要的醫藥及化工中間體。

已有的合成方法中(如下圖所示，Chemische?Berichte?1979，112，3286-3292)，要經過三步獨立的反應，并且用到三氯氧磷等劇品，環境污染嚴重；反應溫度很高，危險性大；后處理復雜。所以需要發展步驟簡短，環境友好，且成本較低的方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的制備3-芳基苯并[d]異噻唑的方法中，反應步驟長，并且用到三氯氧磷等劇毒品，環境污染嚴重，反應溫度很高，危險性大，以及后處理復雜等缺陷，而提供了一種3-芳基苯并[d]異噻唑的制備方法。本發明的制備方法原料廉價易得，步驟簡單，條件溫和，產物收率較高，一般可達到70％-80％。

本發明涉及一種如式I所示的3-芳基苯并[d]異噻唑的制備方法，其包含下列步驟：在溶劑中，化合物II和化合物III進行偶聯反應，即制得化合物I；

其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵獨自的為C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、被1個或2個C₁～C₄烷基取代的氨基、氨基、羥基、硝基、或者連接C₁～C₃烷氧基的羰基。

較佳的，化合物III為對甲基苯硼酸、間甲基苯硼酸、對甲氧基苯硼酸、間甲氧基苯硼酸、對二甲胺基苯硼酸、間二甲胺基苯硼酸、對二乙胺基苯硼酸、間二乙胺基苯硼酸、對甲胺基苯硼酸、間甲胺基苯硼酸、對乙胺基苯硼酸、間乙胺基苯硼酸、對氨基苯硼酸、間氨基苯硼酸、對羥基苯硼酸、間羥基苯硼酸、對硝基苯硼酸、間硝基苯硼酸、或者對乙氧羰基苯硼酸。

其中，所述的反應的方法和條件均可為本領域磷鹽偶聯反應的方法和條件，優選的方法和條件如下：

(1)極性非質子溶劑中，在惰性氣體保護下，化合物II和磷鹽及堿作用；

(2)惰性氣體保護下，將步驟(1)得到的產物和化合物III進行偶聯反應，即可。

其中，所述的磷鹽較佳的為三吡咯烷基溴化膦六氟磷鹽(PyBroP)和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，優選PyBroP；所述的堿可以為無機堿和/或有機堿，優選有機堿；無機堿較佳的為叔丁醇鈉，有機堿較佳的為三乙胺和/或二乙丙基乙基胺，優選三乙胺；所述的化合物II與磷鹽、堿的摩爾比較佳的為1∶1∶1～1∶2∶10，更佳的為1∶1.1∶2.5～1∶1.5∶6；化合物III和化合物II的摩爾比較佳的為0.8∶1～2∶1，更佳的為1∶1～1.2∶1；所述的極性非質子溶劑較佳的為1，4-二氧六環、四氫呋喃、乙腈和乙二醇二甲醚中的一種或多種，優選1，4-二氧六環；所述的化合物II與溶劑的摩爾體積比較佳的為0.01～1mol/L，更佳的為0.05～0.5mol/L。

所述的步驟(1)中作用的溫度較佳的為0～50℃，更佳的為10～30℃，步驟(1)中作用的時間較佳的以檢測作用完全為止，優選0.5～4小時，更佳的為1.5～2.5小時；