[發(fā)明專利]一種生地低聚糖經(jīng)肺給藥中藥制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910196871.4
• 申請(qǐng)日: 2009-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN102028801A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉力;徐德生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K36/804
• 分類號(hào): A61K36/804;A61K9/12;A61K9/72;A61K47/16;A61K47/26;A61P11/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及經(jīng)肺給藥中藥制劑，具體涉及一種生地低聚糖經(jīng)肺給藥中藥制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺疾病(chronic?obstructive?pulmonary?disease，COPD，簡(jiǎn)稱慢阻肺)是一種氣流受限且不完全可逆的慢性氣道疾病，呈緩慢、進(jìn)行性地發(fā)展，包括慢性支氣管炎和(或)肺氣腫等。COPD以遍及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征。現(xiàn)代研究表明，COPD與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，是一種逐漸削弱患者呼吸功能的破壞性肺部疾病，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量。吸煙是其發(fā)展的最重要誘因。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2007年報(bào)告，全球現(xiàn)有COPD患者數(shù)量達(dá)2.10億人；2005年全球因該疾病死亡者達(dá)300萬(wàn)人。WHO預(yù)計(jì)，到2030年，COPD將成為全球第四死亡原因。

目前臨床治療COPD主要針對(duì)COPD氣流受限和炎癥反應(yīng)，采用支氣管擴(kuò)張藥(β₂受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、茶堿等)、抗炎藥(糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶抑制劑等)、祛痰藥以及氧療等。西藥治療主要是減少癥狀和并發(fā)癥，尚無(wú)藥物能夠有效控制COPD肺功能進(jìn)行性下降。由于COPD是慢性疾病，長(zhǎng)期用藥會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且常用的西藥制劑價(jià)格昂貴，使治療受到了限制，如：即使是選擇性很高的β₂受體激動(dòng)劑也對(duì)心臟有一定的興奮作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起β₂受體功能下調(diào)和氣道反應(yīng)性增高；茶堿的有效血藥濃度與引起毒性反應(yīng)的血濃度接近，其副反應(yīng)包括胃腸道癥狀(惡心、嘔吐)、心血管系統(tǒng)癥狀(心動(dòng)過(guò)速、心率紊亂)、偶可使呼吸興奮，嚴(yán)重者可引起抽搐及死亡。吸入抗膽堿能藥不能減輕抗原引起的速發(fā)相及遲發(fā)相反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于穩(wěn)定期病人持續(xù)使用β₂受體激動(dòng)劑或抗膽堿能藥物霧化治療是不恰當(dāng)?shù)摹Ｎ胩瞧べ|(zhì)激素的局部副作用包括口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞和咳嗽，長(zhǎng)期使用可引起骨質(zhì)疏松等全身副作用。尚且，COPD患者中吸入糖皮質(zhì)激素的劑量效應(yīng)關(guān)系和長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性尚未知。有研究顯示，COPD患者的病理生理變化反映了目前西醫(yī)在其穩(wěn)定期的治療并不能改善患者血液物理性能的“濃、粘、凝、聚”變化，不能改善微循環(huán)障礙，而增強(qiáng)免疫力的藥物(如疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑等)尚缺乏充足的證據(jù)支持其在COPD患者中的普遍應(yīng)用。

中醫(yī)對(duì)COPD以本虛標(biāo)實(shí)立論，采用扶正固本與祛邪兼顧的治療方法，臨床實(shí)踐顯示，已取得了較好的治療效果，且副作用少。

生地黃為玄參科多年生草本植物地黃Rehmannia?glutinosa?Libosch的干燥塊根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。地黃化學(xué)成分復(fù)雜，迄今分得70多個(gè)單體，主要成分是以環(huán)烯醚萜苷為主的苷類、糖類、氨基酸和微量元素。其糖類中的低聚糖成分主要有蔗糖、棉子糖、甘露三糖、水蘇糖、毛蕊花糖、毛蕊糖等。地黃的藥理作用廣泛，如調(diào)節(jié)免疫、抗癌、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，其中低聚糖的藥理研究主要集中于調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、對(duì)造血功能的影響、降血糖等方面，最新研究表明，低聚糖成分具有抑制大鼠肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞I、III型膠原表達(dá)的作用(劉力，唐嵐，徐德生，等.生地對(duì)大鼠肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞I、III型膠原表達(dá)的作用[J].中成藥，2008；30(2)：175-178)，進(jìn)一步的動(dòng)物試驗(yàn)表明生地的低聚糖部位有明顯抗大腸桿菌脂多糖致大鼠肺部炎癥的作用。

中國(guó)專利[申請(qǐng)?zhí)朷2005101124248公開了生地低聚糖的制備方法，及其制得的主要是由三糖和四糖組成的生地低聚糖，其中所公開的純化過(guò)程所用的Sephadex、Superose、Superdex型凝膠均為進(jìn)口填料，價(jià)格昂貴，故該制備方法成本高、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，無(wú)法適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，也無(wú)法大量制備生地低聚糖。

另外，由于生地低聚糖口服在胃腸道吸收很少，生物利用度很低，而注射給藥方式長(zhǎng)期使用，患者依從性差，而經(jīng)呼吸道給藥是一種集靶向與非侵犯性于一身的藥物遞送系統(tǒng)，因此經(jīng)肺給藥是治療肺部疾病的理想方式，但是目前國(guó)內(nèi)外尚未有用于治療肺部疾病的生地低聚糖經(jīng)肺給藥的相關(guān)劑型的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種生地低聚糖經(jīng)肺給藥中藥制劑，尤其是一種治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的中藥有效部位生地低聚糖的經(jīng)肺或經(jīng)鼻給藥的中藥制劑。