[發明專利]枸櫞酸愛地那非晶型D及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910192753.6
• 申請日: 2009-09-27
• 公開（公告）號: CN101671338A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 劉桂坤
• 申請（專利權）人: 劉桂坤
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P15/10
• 代理公司: 東莞市華南專利商標事務所有限公司
• 代理人: 李玉平

技術領域

本發明涉及1-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑 并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-順式-3，5-二甲基哌嗪 枸櫞酸鹽(枸櫞酸愛地那非，Aildenafil?citrate)晶型D、及其制 備方法、含有本發明所得晶型D的藥物組合物及該晶型D用于制造治療男 性勃起功能障礙(male?erectile?dysfunction，ED)的藥物中的應用。

背景技術

男性勃起功能障礙(male?erectile?dysfunction，ED)是常見疾病，可 定義為陰莖不能勃起、不能射精或二者兼具，據統計，其發病率在40歲 以上的男性中占1.9％，65歲以上的男性則達到65％。全世界現約有1.25 億男性患有不同程度的勃起功能障礙，預計到2025年可達到3.22億 (Moreland?RB，et?al，J?Pharmacol?Exp?Ther，2001，296(2)：225-234.)。 因此，研究開發對ED安全、有效的新型藥物或新的給藥系統具有重要的 臨床價值和社會效益。為此，一些結構新穎、作用機制獨特的新藥被推向 市場或正在進行臨床、臨床前研究。

枸櫞酸愛地那非(Aildenafil?citrate)，化學名：1-[3-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧 基苯磺酰基]-順式-3，5-二甲基哌嗪枸櫞酸鹽，分子式：C₂₃H₃₂N₆O₄S ·C₆H₈O₇，分子量：680.73，化學結構式：

是一種處于臨床研究中的新藥，對ED有效。中國專利(申請號02100198.7) 公開了愛地那非及其制備方法等，但沒有涉及枸櫞酸愛地那非晶型及其制 備方法。

本發明人在研究枸櫞酸愛地那非的過程中，發現枸櫞酸愛地那非存在 多晶型現象，有4種晶型：A型、B型、C型、D型。A型、B型、C型 為不含水及其它溶劑的結晶形態，D型是水合物。四種晶型純度高，穩定 性好，在工業生產上具有優越性，適合制劑工藝過程和長期儲存。

發明內容

本發明公開了一種枸櫞酸愛地那非晶型D、枸櫞酸愛地那非晶型D的 制備方法和含有枸櫞酸愛地那非晶型D的藥物組合物及枸櫞酸愛地那非 晶型D在制造治療男性勃起功能障礙(male?erectile?dysfunction，ED) 藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種枸櫞酸愛地那非晶型D，經X射線晶體學研究，其 特征為：

結晶系和空間群為：三斜晶系，空間群為P-1；

晶胞參數：alpha＝83.724(3)deg

beta＝86.899(3)deg

gamma＝89.374(3)deg；

晶胞體積：晶胞內分子數＝2，含有2個枸櫞酸愛地 那非分子和2個水分子；

計算晶體密度1.382mg/mm³；

最終確定的化學計量式：C₂₉H₄₂N₆O₁₂S；

計算相對分子質量：698.75。

單晶X射線衍射結構分析是一種直接、準確和最有效的晶型分析方法， 是國際上公認確證多晶型結構最可靠的方法，它可以直接獲得晶體的晶胞 參數、空間群、晶胞內分子數、分子(含溶劑)的立體結構信息，進而計 算分子的構型與構象、晶體中分子的排列、分子內和分子間的氫鍵、鹽鍵 與配位鍵等。

該晶型D詳細的晶體學數據，如原子坐標，鍵之間的角度(鍵角)，特 征扭轉角度等列于表1-表5。

表1.晶型D(結晶體)的位置參數

表2.晶型D(結晶體)的鍵長和鍵角