[發明專利]康普瑞丁磷酸二鈉的凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200910191283.1
• 申請日: 2009-10-30
• 公開（公告）號: CN101697964A
• 公開（公告）日: 2010-04-28
• 發明（設計）人: 趙洪武;廖海燕;李明川;唐鳳
• 申請（專利權）人: 西南合成制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/661;A61K47/12;A61K47/16;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅

技術領域

本發明涉及康普瑞丁磷酸二鈉的穩定制劑，具體是康普瑞丁磷酸二鈉的凍干 制劑及其制備方法。

背景技術

一百多年前人們就發現，腫瘤組織較正常組織富含血管。1971年Folkman最 早提出腫瘤生長是血管依賴性的，這一觀點為越來越多的證據所支持，并使這 一領域成為腫瘤研究的熱點及腫瘤治療的新策略。以血管生長的各個環節及其 發生過程中的生化改變為靶點，研制血管生成抑制劑，控制腫瘤生長和轉移， 已成為腫瘤防治的一個重要途徑。選擇合理的治療時機和治療方案，將成為其 療效好壞的決定因素，與傳統化療、放療的聯合使用，將是血管生成抑制劑的 發展方向。一方面，血管生成抑制劑有可能提高傳統化療、放療的療效；另一 方面，傳統治療后處于腫瘤消退期的患者，應用血管生成抑制劑有可能使微小 轉移處于靜息狀態，從而控制腫瘤的轉移和復發。在國外，目前大約有20種血 管抑制劑已進入臨床試驗。康普瑞丁磷酸二鈉作為其中的一個，已進入II期臨 床試驗。康普瑞丁磷酸二鈉(康普瑞汀A4前藥)是由美國OXIGENE公司開發的 新型抗腫瘤前體藥物，其原藥為CA4(Combretastatin?A4)，系從非洲灌木 Combretum?Caffrum的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產物。康普 瑞丁磷酸二鈉是CA4的磷酸酯二鈉鹽前藥，水溶性良好。

康普瑞丁磷酸二鈉具有很強的抗血管效應、抑制癌細胞增長、抑制微管蛋白 聚集及放化療增敏作用，其抗腫瘤作用對瘤體呈現靶向性，康普瑞丁磷酸二鈉 還因其前體化設計而具有適合臨床應用的良好藥代動力學性質，被譽為血管靶 向劑(Vascular?Targeting?Agent，VTA)中的佼佼者。

康普瑞丁磷酸二鈉親脂性弱，口服不易吸收，不宜口服給藥。故將康普瑞丁 磷酸二鈉制成注射劑。

發明內容

初步穩定性研究表明：康普瑞丁磷酸二鈉對光極不穩定，易發生順反異構， 生成無效的反式異構體，其水溶液比固體粉末更不穩定。康普瑞丁磷酸二鈉對 高溫穩定，但其水溶液對高溫不穩定，易分解生成CA4，并變色。因此，將康普 瑞丁磷酸二鈉制成固體制劑是合理的選擇。康普瑞丁磷酸二鈉親脂性弱，水溶 性良好，口服不易吸收，故將其制成注射劑。注射用無菌粉末分為無菌分裝產 品和冷凍干燥制品兩種，其中無菌分裝產品要求原料藥流動性好，不易吸濕， 而康普瑞丁磷酸二鈉易吸濕、流動性差，故將其制成凍干粉針。

為了解決康普瑞丁磷酸二鈉水溶液不穩定，容易降解的缺點，本發明的目 的是提供一種穩定的康普瑞丁磷酸二鈉凍干制劑及其制備方法。

本發明的上述發明目的是通過下述技術方案來實現的，即一種康普瑞丁磷 酸二鈉凍干制劑，由康普瑞丁磷酸二鈉、穩定劑、助溶劑pH調節劑的混合溶液， 經冷凍干燥后制得；康普瑞丁磷酸二鈉與穩定劑的重量比為5-20∶1-4，與助溶 劑的重量比為1.0∶1.0-2.0；所述混合溶液的pH值范圍為8.5～9.5；所述穩定 劑為醋酸鈉；所述助溶劑選自葡萄糖，甘露醇，甘氨酸，乳糖；所述PH調節劑 選自鹽酸或磷酸。

本發明的制劑的制備方法，經過以下步驟，

a：制備藥液：稱取處方量的康普瑞丁磷酸二鈉、穩定劑、助溶劑，用注射 用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.01-0.05％的活性炭、混勻；靜置30分 鐘，先用布氏漏斗粗濾，調PH值8.5～9.5，后用0.22μm的微孔濾膜精濾，檢 測康普瑞丁磷酸二鈉的濃度；將精濾液分裝于西林瓶中，每一瓶含有相當于 50-100mg康普瑞丁磷酸二鈉；

b：冷凍，干燥，軋蓋，質量檢查，即得成品。

本發明提供的上述制劑有效的克服了原水溶液劑型不穩定，容易降解的缺 點。穩定性好，適合長期保存。

產品穩定性檢測

康普瑞丁磷酸二鈉與助溶劑的重量比為1.0∶1.0-2.0，每瓶中含50-100mg 康普瑞丁磷酸二鈉，醋酸鈉5-20mg，康普瑞丁磷酸二鈉與水的用量比為1.0∶ 10-20，再加適量PH調節劑，溶液經灌裝，冷凍，干燥、壓塞，軋蓋，即得。

本發明的藥物制劑進行了穩定性實驗研究，結果如下：

將本發明制劑康普瑞丁磷酸二鈉凍干于溫度40℃、濕度75％，加速6個月和 溫度25℃、濕度60％，長期6個月，隨后用高效液相色譜(HPLC)進行含量及 有關物質測定。