[發(fā)明專利]多取代手性呋喃糖及中間體化合物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910191269.1
• 申請日: 2009-10-26
• 公開（公告）號: CN101723833A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王曉琳;孫秀偉;宋灝;徐天帥;周旋;柯博文;于國峰;鄧祥林
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司;四川大學(xué)
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;C07C67/343;C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吲哚咔唑類生物堿全合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備多取代 手性呋喃糖和中間體化合物的合成方法。

背景技術(shù)

吲哚咔唑類生物堿是一類重要的具有蛋白激酶C抑制活性的天然產(chǎn) 物，由于其新穎的骨架結(jié)構(gòu)及良好的生物活性而受到高度關(guān)注。1977年， Omura教授從Streptomyces?staurosporeus菌株培養(yǎng)液中分離得了第一個具有 吲哚咔唑結(jié)構(gòu)的生物堿staurosporine，如下式：

并發(fā)現(xiàn)該化合物具有良好的降壓、抗腫瘤及抗菌等生物活性(參見Omura，S.； Iwai，Y.；Hirano，A.；Nakagawa，A.；Awaya，J.；Tsuchiya，H.；Takahashi，Y.； Masuma，R.J.Antibiot.1977，30，275)。至今，已有超過50個吲哚咔唑類化 合物被發(fā)現(xiàn)，且數(shù)量不斷增加(參見Bergman，J.Stud.Nat.Prod.Chem.，Part A1988，1，3；Gribble，G.W.；Berthel，S.J.Stud.Nat.Prod.Chem.1993，12， 365；Steglich，W.Fortschr.Chem.Org.Naturst.1987，51，216；Omura，S.； Sasaki，Y.；Iwai，Y.；Takeshima，H.J.Antibiot.1995，48，535)，其中具有手性 呋喃糖結(jié)構(gòu)的吲哚咔唑生物堿如K252a、K252b、CEP-701、CEP-1347、 CEP-751等顯示出了良好的生物活性，K252a和K252b的化學(xué)式為下式， 其中K252a的R＝CH₃，K252b的R＝H：

CEP-701的化學(xué)式如下：

CEP-1347的化學(xué)式如下：

CEP-751的化學(xué)式如下：

該類生物堿的共同之處是都含有具有三個手性中心的呋喃糖結(jié)構(gòu)的化 合物1，如下式：

K252a是由Sezaki課題組于1985年分離得到，經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) K252a是具有良好的細(xì)胞膜滲透性的非選擇性蛋白激酶抑制劑，其蛋白激 酶抑制活性高達(dá)IC₅₀＝32nM。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，K252a在對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 組織性紅斑狼瘡、糖尿病、阿茲默罕癥以及癌癥等疾病的治療方面具有相 當(dāng)?shù)拈_發(fā)潛力(參見Sezaki，M.；Sakaki，T.；Nakazawa；Takeda，U.；Iwata，M.； Watanabe，T.；Koyama，M.；Kai，F(xiàn).；Shomura，T.；Kojima，M.J.Antibiot.1985， 38，1437；Kase，H.；Iwahashi，K.；Matsuda.Y.J.Antibiot.1986，39，1059)。1999 年，在對K252a衍生物的活性篩選中，具有類似結(jié)構(gòu)的CEP-701被發(fā)現(xiàn)具 有良好的生物活性，它能有效抑制急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者體內(nèi)受 體酪氨酸激酶(FLT3)的自磷酸化反應(yīng)，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡，對頑固型 AML具有有效的抗腫瘤作用(參見Smith，B.D.；Levis，M.；Beran，M.；Giles， F.；Kantarjian，H.；Berg，K.；Murphy，K.M.；Dauses，T.；Allebach，J.；Small，D. Blood.2004，103，3669)。目前CEP-701被美國藥品與食品管理局批準(zhǔn)進(jìn)行 治療前列腺癌、胰腺癌、神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨髓瘤和急性骨髓性白血病等的二 期或三期臨床試驗。K252a的衍生物CEP-1347、CEP-751也被發(fā)現(xiàn)能有效 阻止gb120蛋白引起的神經(jīng)元凋亡，對神經(jīng)具有保護(hù)作用(Chordia，M.D，； Kingston，D.G.I.J.Org.Chem.1996，61，799)，正在進(jìn)行臨床試驗。