[發明專利]蒼術酮脂質體及其制備方法

無效

• 申請號: 200910188726.1
• 申請日: 2009-12-08
• 公開（公告）號: CN101703549A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: 文震;劉波;鄭宗坤;游新奎;蒲一濤;米宏偉
• 申請（專利權）人: 深圳大學
• 主分類號: A61K36/284
• 分類號: A61K36/284;A61K9/127;A61K31/343;A61K47/28;A61P1/16;A61P7/10;A61P31/14;A61P31/20;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及蒼術酮脂質體及其制備方法。

背景技術

白術為菊科植物白術(Atractylodes?macrocephala?koidz)的干燥根莖，是臨床應用最廣泛的藥材之一，中醫認為其性溫，味辛、苦，具有補脾、益胃、燥濕、和中的功效。白術主要含有揮發油，其中蒼術酮是揮發油中含量最高的化合物。中醫認為白術對慢性肝炎、肝腹水、肝癌等脾胃虛弱，脾腎陽虛或氣血虛弱之證有較好療效。現代藥理研究表明，蒼術酮具有細胞毒性，能抑制肝毒細胞對肝組織的破壞作用，修復肝損傷。在對358種植物中藥單方和復方進行篩選時，白術揮發油對小鼠肉瘤180的抑制作用最強(抑制率為31-49％)。進一步研究發現蒼術酮對小鼠肉瘤S180、艾氏腹水癌及淋巴肉瘤腹水型均有抑制作用，給藥10微克/毫升，24小時內使癌細胞全部脫落；5微克/毫升時，可使大部分癌細胞脫落。最新研究表明，蒼術酮是鈉泵抑制因子，具有抑制Na⁺，K⁺-ATP酶的作用，其鈉泵抑制途徑是與E2酶結合，阻斷了E2-P向K.E2的傳遞途徑，揭示了蒼術酮的鈉泵抑制作用與修復肝損傷、促使腫瘤細胞凋亡之間的關聯關系。

蒼術酮是脂溶性物質，在體內溶出差，生物利用度低，造成給藥時間短、面積小，影響了給藥效果。因此，將其制成一種水溶性好、吸收快，并且具有肝靶向作用，長效、控制釋放的新劑型是十分必要的。脂質體是由磷脂、膽固醇等為膜材，將藥物包封于類脂質雙分子層而制得的超細粒子藥物載體制劑。脂質體具有靶向定位作用，進入體內優先被富含網狀內皮細胞的組織如肝、脾、骨髓等所攝取。根據肝器官給藥的特點，將蒼術酮制備為脂質體，增加蒼術酮在水中溶出度與生物利用度，使藥物在肝組織中緩慢釋放，提高蒼術酮對局部給藥效果，有利于制劑更好地發揮胃部給藥的藥效。更為關鍵的是，蒼術酮脂質體增強滲透與滯留，通過毛細血管上皮細胞間隙進入腫瘤組織，在肝部腫瘤治療中有很好的被動靶向作用，特別適合開發為抑制肝腫瘤的天然藥物。

脂質體采用的制備方法有薄膜分散法、薄膜-超聲波分散法、熔融法、凍融法、注入法、逆相蒸發法、復乳法等。由于這些方法需要使用大量的有機溶劑，需要進行復雜的后處理，加之蒼術酮本身的化學性質不夠穩定，在長時間的熱處理過程中容易發生氧化與降解反應。更為關鍵的是，按傳統方法制備的蒼術酮脂質體存在穩定性差、包埋率低小、易于聚集、靶向性不強等問題。因此，經對現有技術文獻的檢索發現，已有一些文獻與專利對藥物的脂質體進行了報道，但尚未發現對蒼術酮脂質體的報道。

基于國內外研究與技術進展現狀，采用適合蒼術酮脂質體制備的新方法、新工藝，保證蒼術酮在脂質體包封過程中的穩定性，解決脂質體團聚問題，提高脂質體的包封率，是蒼術酮脂質體新劑型研究需解決的關鍵問題。超臨界流體技術是一種新型超細粒子制備與包覆技術，近年來已拓展至微膠囊、微球等靶向藥物制備領域。將超臨界流體用于蒼術酮等熱敏性成分的包封，使用化學惰性的CO₂作為溶劑，不需進行溶劑后處理，過程條件溫和易控，有利于保證被包封物質的穩定性，符合“回歸自然，崇尚綠色”的要求。

超臨界流體快速膨脹法(RESS)是一種重要的超臨界流體技術，其過程是先將藥物溶解在SC-CO₂中，再通過噴嘴霧化噴出，經快速膨脹減壓后，溶質因過飽和而析出固體微粒。由于磷脂必須分散在水溶液中才能自發形成脂質體，常規RESS過程不適用脂質體形成，限制了其在脂質體形成的應用。中國專利“藥物靶向脂質體的制備方法”(CN?1218746C)先將SOD藥物形成W/O的乳濁液后，再利用超臨界流體溶脹沉析藥物。中國專利“化妝品脂質體制備方法”(CN1254550A)、“脂溶性藥物脂質體生產工藝及欖香烯脂質體注射液”(CN1221607A)、“脂質體的生產工藝及設備”(CN148596A)都是將磷脂等原料等溶解在超臨界CO₂中后，釋放壓力之形成微粒后，在常壓下加入分散液中以形成脂質體。上述專利盡管使用到了超臨界CO₂，但是脂質體膜材的溶解與分散是獨立的兩個步驟，未能充分利用超臨界CO₂高流動性的優勢，反而使脂質體的制備過程更為復雜，過程因子更加難以控制。