[發明專利]一種α-肟基脂族酮的制備方法

有效

• 申請號: 200910184856.8
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN101693671A
• 公開（公告）日: 2010-04-14
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;陳軍;李孝常
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥有限公司
• 主分類號: C07C249/06
• 分類號: C07C249/06;C07C251/38
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

發明領域

本發明涉及有機藥物合成化學領域，具體是一種α-肟基脂族酮的制備方法。

背景技術

迄今為止，有關α-肟基酮制備專利和文獻較少。國內一種已有的制備方法 是將脂肪酮溶于石油醚中，先通入氯化氫氣體使之酸化，再通入亞硝酸甲酯使發 生亞硝化、肟化反應。反應結束后，減壓蒸出溶媒和未反應完全的脂肪酮，即得 α-肟基酮粗制品。過程雖簡便，但其純度和產率較低，需要一個附加的重結晶 過程，且精制產率更低。

US3,697,597披露了一種制備α-肟基酮的新方法。該方法是將脂肪酮(如二 正丙基酮)溶于正丁基醚中，加入定量的鹽酸后向其中通入約1/8倍的亞硝酸 甲酯氣體，于30℃以下進行肟化反應。反應畢，加入定量的2mol/L氫氧化鈉 溶液攪拌提取、分層，水層經用鹽酸酸化后，α-肟基二丙酮以輕油狀物形式沉 淀析出。分出油狀物層，經過真空蒸餾并冷卻后獲得高純度的肟化產品。經第 一次堿提后的有機層再依照第一次亞硝化、肟化和堿提、酸化程序重復進行9 次實驗。且每一次試驗中亞硝酸鹽、2mol.氫氧化鈉的加入量為前一次的90％。 經此10次亞硝化、肟化、堿提、酸中和后，目標物總產量為理論產量的91％。 產品純度較高是該發明方法的主要優點。然而，其缺陷也是顯而易見的！即：完 成一次合成實驗需要經過9次相同過程的重復實驗，所耗費的時間過于冗長。而 且實驗裝置結構復雜，操作過程十分繁瑣。因而距離工業化生產要求甚遠。

發明內容

本發明提供了一種α-肟基脂族酮的簡便制備方法，改進后使得原本按US3, 697,597方法需要重復8-9次的亞硝化、肟化反應和和后續堿提、酸化等操作 過程被簡化為1次，因而使得制備周期大幅縮短。

本發明的技術方案為：將具有alpha-活潑氫的脂族酮溶于異丙醚或正丁基 醚或四氫呋喃中，加入適量的礦酸或有機酸將PH調至1.5左右，然后向反應瓶 中均勻而持續地通入相當于脂族酮1.5～1.8倍摩爾量的亞硝酸甲酯氣體。其間 分次補加適量的礦酸或有機酸，使反應液的PH值逐步提高至2.5～3.0。反應 至終點后，將反應液用一定濃度和體積的氫氧化鈉-亞硫酸氫鈉混合溶液分次振 搖提起。分出有機層，水層用稀鹽酸或稀硫酸酸化之PH1～2，使α-肟基酮以油 狀物形式自水層中析出。再將油狀物與水層同置冷藏室結晶過夜。趁冷濾出結晶 物，經用冷水洗滌后真空干燥至干，得到高純度的白色鱗片狀結晶——α-肟基 酮。被堿水提起后的有機相可作為下一批亞硝化-肟化反應溶媒，并可反復循環 套用。

一種α-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)、亞硝酸甲酯的制備：將亞硝酸鈉水溶液、甲醇放入反應容器內，并不 斷滴加稀硫酸參與反應，生成亞硝酸甲酯氣體；

(2)、肟化反應：將脂肪酮、有機溶劑和礦酸或有機酸催化劑放入反應容器 中，并向反應容器中通入亞硝酸甲酯氣體，在15-35℃下，不斷攪拌，進行肟化 反應3-15hr，礦酸或有機酸催化劑的加入量以維持反應液的PH值為1-3；

(3)、肟化反應結束后，將反應液移至分液漏斗中，并加入堿溶液進行振搖， 靜置，分出有機層，將堿水層用酸溶液酸化至PH值為2-3，液面出現輕油層， 放置過程中輕油層不斷變厚；

(4)、將輕油層和下層的酸化液同置于3-5℃的冷藏室靜止結晶過夜，然后 將粗結晶濾出，并用冷水洗滌至近中性后真空干燥至干，得到白色鱗片狀結晶。

所述的α-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于：為使一次肟化反應后少量 剩余的含alpha-活潑氫的脂族酮能夠充分轉化，可將相當于步驟1、2中所用2 /5份的亞硝酸鈉、甲醇、稀硫酸、酸催化劑和反應步驟3中分出的有機層重復 進行肟化反應，并重復步驟(3、4)，得到白色鱗片狀結晶。

所述的α-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于：將經歷第一次肟化反應和 堿提過程后的并含有少量未作用的含alpha-活潑氫的脂族酮的有機相直接作為 下一批肟化反應的有機溶劑，如此實現機溶劑的反復循環套用。

所述的α-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于：所述的肟化反應中礦酸或 有機酸催化劑的加入量控制在前2hr內的PH值為1-2，后期肟化反應的PH值為 2-3。